抗病毒肽氰病毒素N的化学合成、其类似物以及应用的制作方法

文档序号:37347127发布日期:2024-03-18 18:23阅读:18来源:国知局

本发明涉及抗病毒蛋白或其药物可接受的盐,以及他们的配合物,包含它的组合物,以及使用和获得它们的方法,尤其涉及如抗病毒治疗和预防的临床应用。


背景技术:

1、获得性免疫缺陷综合症(艾滋病,aids)是一种致命的疾病,在过去二十年中报告的病例数量急剧增加。引起艾滋病的病毒于1983年被首次发现。它有几个名字和多种缩写。它是已知的第三种嗜t淋巴病毒(htlv-iii),它有能力在免疫系统的细胞内复制,造成严重的细胞破坏。艾滋病病毒是一种逆转录病毒,即一种在复制过程中使用逆转录酶的病毒。这种特殊的逆转录病毒也被称为淋巴结病相关病毒(lav)、艾滋病相关病毒(arv),目前也被称为人类免疫缺陷病毒(hiv),首字母缩写hiv在这里是用来一般指人类免疫缺陷病毒。

2、hiv对cd4+辅助/诱导剂t细胞(cd4+helper/inducer t-cell)产生深刻的细胞病变作用,从而严重损害免疫系统;艾滋病毒感染还会导致神经系统恶化,并最终导致受感染者死亡。全世界有数千万人感染了艾滋病毒,如果缺乏有效的治疗,其中大多数人注定要死亡。在较长的潜伏期内,即从最初感染到因艾滋病而出现症状或死亡的一段时间内,受感染者通过性接触、在静脉注射期间通过交叉使用受污染的针头、滥用药物、输血的血液或血液制品、或母亲将艾滋病毒转移给胎儿或新生儿的方式进一步传播感染,因此,不仅迫切需要有效的治疗药物来抑制已经感染者的艾滋病毒疾病的进展,而且还需要预防艾滋病毒感染从感染者传播到非感染者的方法。事实上,世界卫生组织(who)已将寻找有效的抗艾滋病毒预防病毒剂列为紧急的国际优先事项,以帮助遏制艾滋病的进一步扩大流行。

3、氰病毒素n(cvn)是一种培养蓝藻(nostoc ellipsosporumwith)的组成部分,具有强大的抗hiv活性,是一种独特的环肽,有101个氨基酸,长11kda。一级氨基酸结构与任何已知的蛋白质具有<20%的同源性,因此提供了一个独特的三维结构和序列。

4、cvn的晶体结构显示了一个结构域交换二聚体。它主要是一种具有内部双伪对称性的β-片状蛋白(β-sheet protein)。这两个序列重复(残基1-50和51-101)共享32%的序列同一性,但没有形成单独的结构域,因为整体折叠依赖于它们之间的大量接触。相反,两个对称相关的结构域是由两个重复序列之间的链交换形成的。氰病毒素n的序列结构如下:lgkfsqtcyn saiqgsvlts tcertnggyn tssidlnsvi envdgslkwq psnfietcrn tqlagsselaaecktraqqf vstkinlddh ianidgtlkye(seq id no:1)。

5、cvn对所有免疫缺陷病毒(hiv-1、hiv-1的m-和t型毒株、hiv-2、siv(猿类)、fiv(猫))以及其他包膜病毒:包括流感病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒6和麻疹病毒,具有强活性。

6、因此,强大的抗病毒活性、无毒副作用、耐物理化变性以及对耐药性的超高遗传屏障,表明cvn及其类似物是一种很有前途的抗hiv分子,可用作局部杀微生物剂。具有生物活性的cvn能有效地、不可逆地使多种hiv-1初级毒株失活,包括参与艾滋病毒性传播的嗜cvn型病毒;cvn还能阻止艾滋病毒感染的细胞间传播。由于cvn直接杀灭病毒,因此cvn及其类似物的使用可能导致一种全新的抗hiv(人类免疫缺陷病毒)药物。

7、cvn对各种理化降解(physicochemical degradation)均表现出高度的抗性,用变性剂、洗涤剂、有机溶剂、多次冻融循环和热处理对其抗病毒活性没有影响。因此,cvn及其功能类似物可能被证明是一种很好的候选药物,用于各种治疗和预防用途。

8、cvn及其一些突变体已经通过重组产生,这需要先进的分子生物学和昂贵的发酵设施。目前,即使经过全面的文献研究,也还没有实用和直接的化学合成cvn的报道。


技术实现思路

1、本发明提供一种抗病毒肽、尤其是氰病毒素n的化学合成、其类似物以及应用。

2、本申请第一个方面提供一种肽,其含有、或组成为seq id no.2-seq id no.21的任意一个序列或更多个序列(即大于一个序列)。

3、本申请第二个方面是提供一种所述肽的制药学上可接受的盐。优选地,所述盐可以是羧酸盐或无机酸盐,如醋酸盐、盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐等。

4、本申请第三个方面是提供一种药物组合物,其含有所述的肽、或所述肽的制药学上可接受的盐,或者还可以含有一种或更多种制药学上可接受的辅料或稀释剂。

5、在一种优选实施例中,所述药物组合物可以接受的剂型是:口服、经鼻、含片、舌下、肺、体表、阴道、直肠、眼部、经皮或肠外给药中的任意一种或更多种。

6、一种治疗病毒感染的方法,或者,一种所述药物组合物在准备治疗病毒感染药物中的应用,所述药物组合物含有所述的肽、或所述肽的制药学上可接受的盐。

7、一种合成所述肽的方法,包括:c端为羧酸的第一个肽片段与第二个肽片段通过树脂上形成二硫键连接构成肽,第一片段和第二片段均固相形成二硫键。

8、一种合成所述肽的方法,包括:c端为羧酸的第一个肽片段与第二个肽片段通过树脂上形成二硫键连接构成带有p51 g突变的肽,第一片段和第二片段均固相形成二硫键。

9、一种合成所述肽的方法,包括:c端为硫酯的第一个肽片段与c端为半胱氨酸的第二个肽片段通过自然化学连接形成肽,然后肽进行折叠,优选为自然氧化还原条件下进行折叠。

10、一种合成所述肽的方法,包括:n端为fmoc的三个肽片段通过两步缩合获得肽,第一个肽片段c端为羧酸,第三个片段c端为氨基,缩合后,所述肽进行折叠,,优选为自然氧化还原条件下进行折叠。

11、与cvn相比,本发明杀病毒肽具有许多突变体,这有助于对这种新型抗病毒肽的结构-功能关系的研究,由于其在对抗各种病毒感染方面的许多潜在用途,这些杀病毒肽在医疗和制药领域能够提供更实际的用途,例如更好的杀病毒的活性和/或更小的毒副作用。



技术特征:

1.一种肽,其特征在于,所述肽含有、或组成为seq id no.2-seq id no.21的任意一个序列或更多个序列。

2.一种权利要求1所述肽的制药学上可接受的盐。

3.根据权利要求3所述的盐,其特征在于,所述盐选自羧酸盐或无机酸盐。

4.根据权利要求4所述的盐,其特征在于,所述盐选自醋酸盐、盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐。

5.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物含有权利要求1所述的肽、或权利要求2所述肽的制药学上可接受的盐。

6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物,还含有一种或更多种制药学上可接受的辅料或稀释剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的剂型是:口服、经鼻、含片、舌下、肺、体表、阴道、直肠、眼部、经皮或肠外给药中的任意一种或更多种。

8.一种权利要求5所述药物组合物在准备治疗病毒感染药物中的应用。

9.一种合成权利要求1所述的肽的方法,其特征在于,选自:


技术总结
一种肽,其含有、或组成为SEQ ID No.2‑SEQ ID No.114的任意一个序列或更多个序列;与CVN相比,本发明杀病毒肽具有许多突变体,这有助于对这种新型抗病毒肽的结构‑功能关系的研究,由于其在对抗各种病毒感染方面的许多潜在用途,这些杀病毒肽在医疗和制药领域能够提供更实际的用途,例如更好的杀病毒的活性和/或更小的毒副作用。

技术研发人员:晏良增
受保护的技术使用者:青岛双元泰和药业有限公司
技术研发日:
技术公布日:2024/3/17
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