TRIM65作为靶点在筛选用于防治动脉粥样硬化药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及trim65作为靶点在筛选用于防治动脉粥样硬化药物中的应用。

背景技术：

1、目前，心血管疾病死亡率仍居我国城乡居民总死亡原因的首位，农村为46.66％，城市为43.81％，而且处于持续上升阶段。目前推算全国有心血管病患者3.30亿，高于肿瘤及其他疾病；世界卫生组织也预测，到2030年全世界约有2.36亿人将死于心血管相关疾病。心血管疾病已经成为重大的公共卫生问题，是人类健康的头号杀手。

2、动脉粥样硬化(atherosclerosis，as)是一种脂代谢异常驱动的血管慢性炎症性疾病，是心血管疾病发生的重要病理基础。目前临床治疗心血管疾病患者的一线手段依然是利用他汀类降脂药物降低ldl-c(低密度脂蛋白胆固醇)，但是流行病学研究显示，他汀类药物降低ldl-c水平治疗心血管疾病的疗效不到50％。虽然，非他汀类药物如靶向pcsk9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)的sirna药物inclisiran和pcsk9单克隆抗体evolocumab、alirocuma等也在临床治疗中发挥着重要作用，但中国居民心血管死亡率仍居高不下并呈现逐年增加的趋势。因此，探索新的治疗靶点并阐明其影响动脉粥样硬化发生发展的分子机制将为临床上抗动脉粥样硬化新药物的开发提供理论和实验依据。

3、trim65是trim(tripartite motif-containing protein)家族的重要成员之一，具有e3泛素连接酶的活性。研究发现，tirm65在癌症发生、先天免疫和炎症反应等中发挥重要的调节作用，但其在动脉粥样硬化中的作用目前尚未有研究。因此，在本发明中将利用全身性trim65基因敲除小鼠通过高脂饮食诱导构建动脉粥样硬化模型以探究trim65在动脉粥样硬化中的作用，同时从trim65介导巨噬细胞m1/m2分型调控炎症的角度阐明其在动脉粥样硬化中发挥作用的分子机制。本发明将揭示trim65在心血管疾病中的新功能，为临床上动脉粥样硬化疾病的防治及相关药物研发分子靶标的选择提供新思路和理论依据。

技术实现思路

1、针对现有技术中的不足与难题，本发明旨在提供trim65作为靶点在筛选用于防治动脉粥样硬化药物中的应用。

2、本发明通过以下技术方案予以实现：

3、trim65作为靶点在筛选用于防治动脉粥样硬化药物中的应用。

4、优选地，所述药物作用于trim65基因，防止血清炎症因子tnfa、il-1β和il-6的水平增加，抑制炎症的发生以防治动脉粥样硬化。

5、优选地，所述药物作用于trim65基因，通过调控jak/stat信号通路，抑制巨噬细胞向m1型极化，进而防治动脉粥样硬化。

6、优选地所述药物作用于trim65基因，同时通过调控pi3k-akt/erk1/2/nf-κb信号通路，防止该信号通路介导巨噬细胞向m1型极化，进而防治动脉粥样硬化。

7、与现有技术相比，本发明有益效果包括：

8、1.本发明首次利用全身性trim65敲除小鼠制备的动脉粥样硬化模型，采用多种研究手段系统探究trim65在动脉粥样硬化中的作用；

9、2.本发明提出trim65通过影响炎症反应进程进而改善动脉粥样硬化的分子机制；

10、3.本发明揭示trim65在心血管疾病中的新功能，为临床上动脉粥样硬化的防治和相关药物研发分子靶标的选择提供理论依据和新思路。

技术特征：

1.trim65作为靶点在筛选用于防治动脉粥样硬化药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物作用于trim65基因，防止血清炎症因子tnfα、il-1β和il-6的水平增加。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述药物防止血清炎症因子增加，以防治动脉粥样硬化。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物作用于trim65基因，通过调控jak/stat信号通路，防治动脉粥样硬化。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药物抑制jak1/stat1信号通路介导抑制巨噬细胞向m1型极化、激活jak2/stat6信号通路增加巨噬细胞向m2型极化。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物作用于trim65基因，通过调控pi3k-akt/erk1/2/nf-κb信号通路防治动脉粥样硬化。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述药物调控pi3k/akt/erk1/2/nf-κb信号通路抑制巨噬细胞向m1型极化。

技术总结
本发明公开了TRIM65作为靶点在筛选用于防治动脉粥样硬化药物中的应用。所述药物作用于TRIM65基因，通过防止血清炎症因子TNFα、IL‑1β和IL‑6的水平增加、调控JAK/STAT信号通路、PI3K‑AKT/ERK1/2/NF‑κB信号通路进而防治动脉粥样硬化。本发明首次利用敲除TRIM65的动脉粥样硬化模型小鼠探究TRIM65在动脉粥样硬化发生发展中的作用；提出TRIM65敲除通过调控JAK/STAT和PI3K‑AKT/ERK1/2/NF‑κB信号通路促进巨噬细胞M1型极化，从而增加炎症并加剧动脉粥样硬化发展的分子机制；首次揭示其在血管疾病中的新作用，提出其有望成为防治动脉粥样硬化的有效靶点，为动脉粥样硬化相关药物的开发提供理论依据和新思路。

技术研发人员：姜玫秀,辛洪波,曾旭芳,毕洪峰,姜玫玲,王丹,陈茵妮
受保护的技术使用者：南昌大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13