一种镍(II)催化合成手性五元杂环醇衍生物的方法

本发明涉及一种镍(ii)催化炔酮还原偶联合成手性五元杂环醇衍生物的新方法，属于有机合成。

背景技术：

1、具有手性醇的杂环化合物，如含有四氢呋喃、吲哚及吡咯烷醇类化合物普遍存在于天然产物和手性药物的结构中，这类结构的化合物具有重要的应用价值。如具有手性醇的四氢呋喃环：eribulin是一种模仿海洋大环内脂halichondrin b合成的化合物，在临床试验中表现出抗乳腺癌的活性。(+)-viratriol是一种存在于海洋菌株中的天然产物，其具有很强的细胞毒性，在抗癌方面具有很好的效果。jaspine b是一种存在于海绵中的天然产物，其对黑素瘤细胞显示出强烈的剂量依赖和时间依赖性细胞毒性。如具有手性醇的吡咯环，如nifeviroc是临床上ccr5的新型拮抗剂，其主要是的用于抗hiv-1感染。含convolutamydine a骨架的生物碱存在于一些具有生物活性的化合物或者天然产物中，并且该骨架的衍生物可以用于医药中间体和药物分子的合成。(s)-sm-130686是一种具有口服活性的促进生长激素分泌的激素，其可以人工进行合成，并用于生长激素缺乏症的治疗。

2、炔酮的还原偶联反应是一种构建具有手性醇的五元杂环的重要方法。过去的研究主要使用贵金属pd、rh、ru和ir等作为催化金属，虽然可以得到很好的反应活性，但是由于这些催化金属的价格昂贵于，使用过程中的环境污染严重，限制了其大规模的应用。直到montgomery和jamison发现了镍催化的炔烃与羰基的还原偶联反应，才使得人们逐渐对其催化性能的研究重视起来，但是由于适用范围限制、催化剂合成困难及成本高等各种原因，其在手性合成方面的应用一直进展缓慢。综上所述，本领域急需一种对映选择性高、合成成本低及适用范围广的方法以实现炔酮的不对称还原偶联高效构建具有手性醇的杂环化合物。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术所存在的上述问题和缺陷，开发了一种廉价镍(ii)催化的炔酮还原偶联构建手性五元杂环醇衍生物的方法。

2、为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

3、在氮气保护下，将一定量ni(oac)2·4h2o、(s)-bi-dime和四氢呋喃加入反应瓶中搅拌一定时间。然后分别加入一定量hbpin(频哪醇硼烷)、cod(1,5-环辛二烯)和炔酮1的四氢呋喃溶液，-5℃搅拌一定时间。反应结束后，用一定量的饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤，分出有机相，加入适量的无水硫酸钠干燥一定时间，过滤，减压蒸馏回收溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得到目标化合物。

4、本发明中使用炔酮结构如下：

5、

6、本发明中不同炔酮反应结果如下所示：

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8、本发明的优点是：该方法使用ni(oac)2·4h2o和手性配体bi-dime作为催化剂，高效、高对映选择性及高e/z选择性的合成了一系列具有手性三级醇的四氢呋喃/吡咯烷衍生物。同时该方法反应条件温和、易于操作，由于催化剂成本低，因此本发明的技术具有潜在的应用价值和较强的经济实用性。

技术特征：

1.一种镍(ii)催化合成手性五元杂环醇衍生物的方法，该类化合物的合成方法，其特征在于：cod(1,5-环辛二烯)作为添加剂，hbpin(频哪醇硼烷)作为还原剂，手性膦配体bi-dime/ni(oac)2·4h2o作为催化剂，催化炔酮发生如下所示的还原环化反应：

2.一种镍(ii)催化合成手性五元杂环醇衍生物的方法，其特征在于：如权利要求1所示的反应中，ni(oac)2·4h2o和手性膦配体bi-dime的物质的量比是：1:1。

3.一种镍(ii)催化合成手性五元杂环醇衍生物的方法，其特征在于：如权利要求1所示的反应中，ni(oac)2·4h2o和炔酮1的物质的量比是：1:20。

4.一种镍(ii)催化合成手性五元杂环醇衍生物的方法，其特征在于：如权利要求1所示的反应中，炔酮1和hbpin的物质的量比是：1:1。

5.一种镍(ii)催化合成手性五元杂环醇衍生物的方法，其特征在于：如权利要求1所示的反应中，炔酮1和cod的物质的量比是：1:1。

6.一种镍(ii)催化合成手性五元杂环醇衍生物的方法，其特征在于：如权利要求1所示的反应中，反应用的溶剂是四氢呋喃，用量是5ml四氢呋喃/1mmol炔酮。

7.一种镍(ii)催化合成手性五元杂环醇衍生物的方法，其特征在于：如权利要求1所示的反应中，反应温度是-5℃，反应时间是20小时。

8.一种镍(ii)催化合成手性五元杂环醇衍生物的方法，其特征在于：权利要求1所述的合成五元杂环醇类化合物包含其对映体或消旋体。

技术总结
本发明公开了一种镍(II)催化合成手性五元杂环醇衍生物的方法。所述的五元杂环醇类化合物是具有如下通式的化合物或所述化合物的对映体、消旋体：本发明使用价格低廉的Ni(II)金属盐和BI‑DIME作为催化剂，催化炔酮的还原环化反应，该反应的催化效率高、对映选择性及E/Z选择性高，本发明中使用该催化剂合成了一系列具有手性三级醇的四氢呋喃/吡咯烷衍生物。该方法具有反应条件温、催化剂用量少和成本低的优势，具有很高的应用价值和很好的推广应用前景。

技术研发人员：刘国都,张涛
受保护的技术使用者：内蒙古大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/12