2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及医药，具体涉及2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。流感不仅可发生在人类中，而且可发生在禽类动物中，称之为禽流感，两者可相互传染。

2、从流感病毒的生物特性分析看，乙型和丙型流感病毒抗原性较稳定；甲型流感病毒表面抗原ha和na则易发生变异。根据经验，世界性的流感大流行每30-40年发生一次，现距上次大流行已有54年。如今，全世界正面临着流感大流行的危险，因而，要警惕流感病毒可能发生抗原性变异而造成人间流感暴发，甚至大流行，引起严重的公共卫生问题。

3、疫苗接种一直占据着流感预防的首要地位，但由于流感病毒的抗原变异能力强，个体免疫力的差异，疫苗的保护率并不高，而且疫苗只对已知的流感病毒亚型有预防作用，由于抗原性漂移或抗原性转换产生后对新型流感病毒无效，生产的疫苗难以与将要流行的病毒株抗原型一致。而目前抗流感病毒药物发展缓慢，有效药物品种较少。过去曾对流感病有效的金刚烷胺已产生耐药性，而进口的达菲是目前国内外唯一有效的药物，国内外都有耐药性报道。因此寻找结构新颖，新靶点和高效低毒的抗流感病毒药物是摆在药物工作者面前的重大课题。

4、棉酚是锦葵科植物棉花的根、茎和种子所含的一种黄色多元酚类化合物，是一个具有手性的阻旋型旋光异构体，具有抑精、免疫调节、抗癌和抗病毒等多种生物活性，但是棉酚具有一定的毒性，无法直接用于制备抗流感病毒的药物。在相关技术中，会通过某些氨基酸修饰棉酚或手性棉酚，虽然具有明显的降毒增效作用，如丙氨酸衍生物等，但是该衍生物抗禽流感病毒作用在病毒吸附阶段，作用于病毒的表面而发挥抗病毒作用，对作用于细胞内的病毒没有抑制作用，也没有直接灭活病毒的作用，且对禽流感病毒神经氨酸酶无明显的抑制活性。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的缺陷，本发明解决的技术问题为：提供一种2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物及其制备方法和应用，2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物具有较强的抗流感病毒活性，且毒性小，能够用于制备抗流感病毒的药物。

2、为达到以上目的，第一方面，本发明提供了一种所述2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物，所述2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物的结构如式(i)所示：

3、

4、其中，rhn选自

5、中的一种。

6、第二方面，本发明还提供了一种2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物在制备抗流感病毒药物中的应用，所述2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物的结构如式(i)所示：

7、

8、其中，rhn选自中的一种。

9、第三方面，本发明还提供了一种2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物的制备方法，所述2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物由2,2′-联萘-6,6′-二甲酸与l-氨基酸甲酯或其盐酸盐反应得到，2,2′-联萘-6,6′-二甲酸与l-氨基酸甲酯或其盐酸盐制备所述联萘二甲酸衍生物的反应式如下所示：

10、

11、其中，所述2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物的结构如式(i)所示，l-氨基酸甲酯选自l-亮氨酸甲酯、l-苯丙氨酸甲酯、l-酪氨酸甲酯中的一种。

12、优选的，所述制备方法具体包括如下步骤：

13、将2,2′-联萘-6,6′-二甲酸、n,n-二异丙基乙胺和2-(7-氮杂苯并三唑)-n,n,n′,n′-四甲基脲六氟磷酸酯加入第一有机溶剂中，得到第一混合液；

14、将l-氨基酸甲酯或其盐酸盐和n,n-二异丙基乙胺加入第二有机溶剂中，得到第二混合液；

15、将第二混合液加入第一混合液中，反应，过滤，滤液中加水至生成白色沉淀，所述白色沉淀即为所述2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物。

16、优选的，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的至少一种。

17、优选的，所述第二有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的至少一种。

18、优选的，所述2,2′-联萘-6,6′-二甲酸与l-氨基酸甲酯或其盐酸盐的摩尔比为1：(2～3)。

19、优选的，所述的2,2′-联萘-6,6′-二甲酸与n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(2～4)。

20、优选的，所述2,2′-联萘-6,6′-二甲酸与2-(7-氮杂苯并三唑)-n,n,n′,n′-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1：(2～4)。

21、优选的，所述l-氨基酸甲酯或其盐酸盐与n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(2～4)。

22、与现有技术相比，本发明的优点在于：

23、(1)本发明提供的2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物结构稳定、细胞毒性小，而且具有较强的抗流感病毒活性。

24、(2)本发明提供的2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物可应用于制备抗流感病毒药物。

25、(3)本发明提供的上述2,2′-联萘-6,6′-二甲酸衍生物的制备方法，工艺简单，收率高，易于产业化。

技术特征：

1.一种2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物，其特征在于，所述2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物的结构如式(i)所示：

2.一种2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物在制备抗流感病毒药物中的应用，其特征在于，所述2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物的结构如式(i)所示：

3.一种2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物由2,2'-联萘-6,6'-二甲酸与l-氨基酸甲酯或其盐酸盐反应得到，2,2'-联萘-6,6'-二甲酸与l-氨基酸甲酯或其盐酸盐制备所述联萘二甲酸衍生物的反应式如下所示：

4.如权利要求3所述的2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：

5.如权利要求4所述的2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的至少一种。

6.如权利要求4所述的2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的至少一种。

7.如权利要求4所述的2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述2,2'-联萘-6,6'-二甲酸与l-氨基酸甲酯或其盐酸盐的摩尔比为1：(2～3)。

8.如权利要求4所述的2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述的2,2'-联萘-6,6'-二甲酸与n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(2～4)。

9.如权利要求4所述的2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述2,2'-联萘-6,6'-二甲酸与2-(7-氮杂苯并三唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1：(2～4)。

10.如权利要求4所述的2,2'-联萘-6,6'-二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述l-氨基酸甲酯或其盐酸盐与n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(2～4)。

技术总结
本发明提供一种2,2'‑联萘‑6,6'‑二甲酸衍生物，所述2,2'‑联萘‑6,6'‑二甲酸衍生物的结构如式(I)所示，其中，RHN选自中的一种，上述2,2'‑联萘‑6,6'‑二甲酸衍生物结构稳定、细胞毒性小，而且具有较强的抗病毒活性，上述结构的2,2'‑联萘‑6,6'‑二甲酸衍生物可应用于制备抗流感病毒药物。此外，本发明还提供上述2,2'‑联萘‑6,6'‑二甲酸衍生物的制备方法，上述制备方法工艺简单，收率高，易于产业化。

技术研发人员：杨健,施偲,宋伟,杨博宁,宋健,徐诗强,杨靖翔
受保护的技术使用者：武汉大学人民医院（湖北省人民医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15