一种替洛利生的工业合成方法与流程

本发明涉及一种组胺h3受体拮抗剂替洛利生的工业制备方法，属于药物合成工业放大。

背景技术：

1、替洛利生是一种用于治疗与发作性睡病相关的白天过度嗜睡或猝倒的药物，由bioprojet-biotech公司开发，于2019年获得fda批准上市。其化学结构式如下式，化学名称为1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐，是一种选择性组胺3(h3)受体拮抗剂/反向激动剂。其作用机制为增加组胺的合成和释放，来唤醒促进神经递质。其具有口服、强效、副作用小等特点，市场应用前景乐观。

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3、目前公布的替洛利生的合成方法中，普遍存在的问题是原料试剂价格昂贵且不易得，成本较高；合成过程会引入基因毒性杂质或会用到毒性大的催化剂；合成方法步骤长，操作复杂，这些因素都不利于放大生产。

4、文献wo2007006708及cn 103435575a公布的合成方法中均以3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯为关键中间体，而此中间体的制备均需以剧毒品甲磺酰氯为原料，且3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯的使用极易引入基因毒性杂质，不利于药物的生产及安全使用，且合成过程中使用金属氢试剂nah，安全性差，不利于安全生产。

5、合成路线如下式所示：

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7、专利cn 114014825a以3-(4-氯苯基)丙酸为起始原料，在酸的催化作用下直接与1-哌啶丙醇通过酯化反应得到3-(哌啶)-丙基-4-氯苯丙酸酯，再经过两步的还原反应得到替洛利生。其还原反应的反应条件苛刻，反应试剂价格昂贵，不易放大到工业上生产，且实施的案例中产率不高。合成路线如下式所示：

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9、专利cn 104447620b以哌啶和1，3-二卤代丙烷为起始原料，经过缩合、醚化、再与盐酸反应得到替洛利生。其实施例中使用的哌啶与1，3-二卤代烷比例为2:3，问题主要是反应选择性差，易生成季铵盐或二卤代都上哌啶基团的杂质，且在成醚的工艺中也使用了金属氢试剂nah做碱，生产上容易着火，安全性差，不利于安全生产。

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技术实现思路

1、本发明提供了一种替洛利生的工业合成方法，该合成方法避免了金属氢试剂nah和潜在的基因毒性试剂甲烷磺酸酯的使用，并且收率较高，更加适合工业化。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种替洛利生的合成方法，包括以下步骤：

4、(1)3-(4-氯苯基)丙酸烷基酯在还原剂的作用下进行还原反应，得到3-(4-氯苯基)丙醇；

5、(2)3-(4-氯苯基)丙醇与1，3-二溴丙烷在碱和相转移催化剂的作用下进行醚化反应，得到1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷；

6、(3)1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷与哌啶进行胺化反应，反应结束后经过后处理得到1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐。

7、反应式如下(以3-(4-氯苯基)丙酸甲酯为例)：

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9、作为优选，步骤(1)中，所述的3-(4-氯苯基)丙酸烷基酯为3-(4-氯苯基)丙酸甲酯、3-(4-氯苯基)丙酸乙酯、3-(4-氯苯基)丙酸丙酯；

10、所述的还原剂为nabh4；

11、所述的还原反应在醇溶剂中进行，所述的醇为乙醇，异丙醇，叔丁醇中的一种或者混合物。

12、作为优选，步骤(1)中，所述的还原反应的温度为30～50℃，反应时间为5～10小时。

13、步骤(2)中相转移催化剂的选择对反应结果影响较大，作为优选，步骤(2)中，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(tbab)或四丁基碘化铵；

14、所述的碱为koh。

15、作为进一步的优选，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(相比四丁基碘化铵要便宜)，所述的碱为粉状koh，此时，反应收率更高。

16、作为优选，步骤(2)中，所述的3-(4-氯苯基)丙醇与1，3-二溴丙烷的摩尔比为1:2.0～5.0。

17、作为优选，步骤(2)中，反应温度为50～60℃，反应时间为10～15h。

18、作为优选，步骤(2)中，醚化反应在醚类溶剂中进行，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环。

19、作为优选，步骤(3)中，步骤(2)中，所述的1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷与哌啶的摩尔比为1:4.0～10.0。

20、作为优选，步骤(3)中，胺化反应在醚类溶剂中进行，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环。

21、作为优选，步骤(3)中，所述胺化反应结束之后，后处理过程如下：

22、过滤出生成的盐，滤液旋干，回收哌啶的四氢呋喃或者二氧六环溶液，得到的残留物中加入水和二氯甲烷进行分液萃取，有机相再分别用水和饱和食盐水洗涤，然后减压蒸馏除去二氯甲烷，然后加入乙醇，在乙醇中通入氯化氢气体成盐，在通过升温降温结晶，得到所述的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐。

23、同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

24、工艺步骤简单，三步反应；反应条件温和，避免使用金属氢试剂nah和潜在的基因毒性试剂甲烷磺酸酯，反应条件安全；原料易得，价格便宜；在第二步和第三步反应中，过量的反应物抑制了副反应的发生，同时也很方便的通过蒸馏回收实现回用，可以大幅度提高收率并降低成本。

技术特征：

1.一种替洛利生的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的3-(4-氯苯基)丙酸烷基酯为3-(4-氯苯基)丙酸甲酯、3-(4-氯苯基)丙酸乙酯、3-(4-氯苯基)丙酸丙酯或3-(4-氯苯基)丙酸丁酯；

3.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的还原反应的温度为30～50℃，反应时间为5～10小时。

4.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基碘化铵；

5.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的3-(4-氯苯基)丙醇与1，3-二溴丙烷的摩尔比为1:2.0～5.0；

6.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为50～60℃，反应时间为10～15h。

7.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，醚化反应在醚类溶剂中进行，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环。

8.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的1-溴-3-(4-氯苯丙基)丙烷与哌啶的摩尔比为1:4.0～10.0；

9.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，胺化反应在醚类溶剂中进行，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环。

10.根据权利要求1所述的替洛利生的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述胺化反应结束之后，先进行蒸馏和二氯甲烷萃取，然后减压蒸馏除去二氯甲烷，加入乙醇，然后在乙醇中通入氯化氢气体成盐，再通过升温降温结晶得到所述的1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶盐酸盐。

技术总结
本发明公开了一种替洛利生的合成方法，包括以下步骤：(1)3‑(4‑氯苯基)丙酸甲酯在还原剂的作用下进行还原反应，得到3‑(4‑氯苯基)丙醇；(2)3‑(4‑氯苯基)丙醇与1，3‑二溴丙烷在碱和相转移催化剂的作用下进行醚化反应，得到1‑溴‑3‑(4‑氯苯丙基)丙烷；(3)1‑溴‑3‑(4‑氯苯丙基)丙烷与哌啶进行胺化反应，反应结束后经过后处理得到1‑[3‑[3‑(4‑氯苯基)丙氧基]丙基]‑哌啶盐酸盐。该合成方法避免了金属氢试剂NaH和潜在的基因毒性试剂甲烷磺酸酯的使用，并且收率较高，过量的反应试剂可以方便的回收套用。

技术研发人员：周军明,许发达,吴烨挺
受保护的技术使用者：杭州科耀医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14