一种近红外二区吸收的aza-Bodipy光热剂及其制备方法及应用

本发明属于光热治疗，具体涉及一种近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂及其制备方法及应用。

背景技术：

1、光热治疗(photothermal therapy,ptt)作为一种无创的癌症治疗手段，相比临床上的放疗、化疗及手术治疗方法，具有时间和空间选择性高、治疗时间短及毒副作用低等优点。常见的ptt主要是由光热剂和特定波长的光源组成，其中光热剂的性质(例如：光热转化效率及光吸收波长)直接影响治疗效果。然而，目前具有ptt潜力的光热剂，光吸收波长主要集中在近红外一区(nar-infrared first region,nir-ⅰ)。由于，近红外一区吸收的光热剂，面临组织穿透深度浅、允许的最大安全光功率密度低(≤0.33w/cm2)且组织光损伤严重等问题，极大影响光热治疗效果，降低了光热治疗的安全性。目前近红外二区有机光热剂，常需要增大共轭程度扩展其吸收波长，而导致其分子量高和水溶性较差，且其(如：聚甲川菁染料)光/热稳定性差；而近红外二区无机光热剂也面临着生物相容性差、光热转化效率低、可重复性差等问题。

2、因此，亟需开发新型的近红外二区光热剂，实现光热剂的近红外二区(nir-ⅱ，>1000nm)吸收，并应用于癌症光热治疗。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂及其制备方法及应用，用以解决现有的近红外二区无机光热剂分子量高和水溶性较差、光/热稳定性差、生物相容性差、光热转化效率低以及可重复性差的技术问题。

2、为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

3、本发明提供了一种近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂，所述光热剂的结构式如下：

4、

5、本发明还提供了一种根据所述的近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂的制备方法，包括以下步骤：

6、s1：久洛尼定醛与4–乙酰基吡啶中加入氢氧化钠或氢氧化钾以及乙醇后混合均匀进行aldol/dehydration反应，制得中间产物ⅰ，将中间产物ⅰ加入至饱和氯化钠水溶液中停止反应，随后萃取、干燥、过滤、旋转蒸发、纯化，制得xa0；

7、s2：将xa0、硝基甲烷、乙醇以及氢氧化钠混合均匀，加热至第一设定温度回流进行michael加成反应，制得中间产物ⅱ，将中间产物ⅱ加入至饱和氯化钠水溶液中停止反应，随后萃取、干燥、过滤、旋转蒸发、纯化，制得xa1；

8、s3：将xa1、乙醇、乙酸铵混合均匀，加热至第二设定温度回流进行缩合反应，冷却至室温后抽滤、洗涤，制得xa2；

9、s4：将xa2、无水二氯甲烷、二异丙基乙胺加入三氟化硼单乙醚中，在室温下反应，点板追踪，待反应完全后，萃取、干燥，过滤，旋去溶剂并柱层析，制得光热剂xa3。

10、在具体实施过程中，还包括光热剂的自组装步骤：

11、将光热剂xa3溶于dspe-peg5000水溶液中，后超声溶解并在设定转速下静置处理，结束后过滤并离心，获得纳米化的光热剂xa3@nps。

12、在具体实施过程中，所述s1中，所述久洛尼定醛与4–乙酰基吡啶的物质的量比为1：1。

13、在具体实施过程中，所述s2中，第一设定温度为85～95℃；所述硝基甲烷、乙醇以及氢氧化钠的体积比为1：20：5。

14、在具体实施过程中，所述s3中，所述xa1与乙酸铵的物质的量比为2.7：135；第二设定温度为110～120℃。

15、在具体实施过程中，所述s4中，所述xa2、二异丙基乙胺以及三氟化硼单乙醚的摩尔比为1：(1～2)：(1.5～2.5)。

16、在具体实施过程中，所述s4中，所述柱层析采用二氯甲烷与甲醇进行分离纯化。

17、本发明提供了一种根据所述的近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂在制备光热治疗药物中的应用。

18、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

19、本发明提供了一种近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂的制备方法，使用廉价易得的4-乙酰基吡啶及久洛尼定醛为起始原料，利用久洛尼定基团的给电子能力、吡啶基团的吸电子能力，构筑具有推拉电子效应的xa3，使得其吸收波长红移；并且利用久洛尼定基团和吡啶基团的刚性，可形成平面性较好的xa3，有利于促进其自组装能力；并且久洛尼定基团及吡啶基团中的氮原子可以作为自组装过程中氢键的受体，强化自组装潜力。通过推拉电子效应联合自组装过程中的偶极与偶极作用，使得低分子量的xa3具备近红外二区吸收能力。另外根据“能隙定律”，吸收波长越长，分子的非辐射跃迁速率(内转化效率)越高，其光热性能越好。因此，低分子量的xa3具备近红外二区光热转化性能。

20、进一步，采用的氮杂氟硼二吡咯化合物(aza-bodipy)分子刚性强，平面性好，在生物水环境中，易于自组装(例如j聚集)，实现红移的吸收。基于氮杂氟硼二吡咯配合物合成具有近红外二区吸收aza-bodipy光热剂并用于肿瘤治疗，理论上可行性强，且有着得天独厚的优势。因此，本发明设计合成了一种低分子量的近红外二区吸收aza-bodipy光热剂，原料易得，合成简单，并且具有毒性小，组织穿透深，光热活性强等特点，具有用于深部癌症的光热治疗的潜力。

21、上述制备方法得到的光热剂具有较高的溶液稳定性，在nir-ⅱ激光(1064nm)照射下，具有良好的光热活性，可用于原位肿瘤光热治疗，如：原位骨肉瘤(osteosarcoma)、胶质瘤(glioma)以及肺部肿瘤等深度肿瘤光热治疗中的光热剂，具有光明的应用前景。

22、所述的光热剂xa3制备简单高效，制备成本低，可重复性强；刚性强，平面性好，易于自组装，使得吸收波长红移，如图1、2所示；近红外二区吸收强，光热转化效率高，如图2、3所示；生物相容性好，毒副作用小，光热治疗效果突出，如图4，5所示。

技术特征：

1.一种近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂，其特征在于，所述光热剂的结构式如下：

2.一种根据权利要求1所述的近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂的制备方法，其特征在于，还包括光热剂的自组装步骤：

4.根据权利要求2所述的近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂的制备方法，其特征在于，所述s1中，所述久洛尼定醛与4–乙酰基吡啶的物质的量比为1：1。

5.根据权利要求2所述的近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂的制备方法，其特征在于，所述s2中，第一设定温度为85～95℃；所述硝基甲烷、乙醇以及氢氧化钠的体积比为1：20：5。

6.根据权利要求2所述的近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂的制备方法，其特征在于，所述s3中，所述xa1与乙酸铵的物质的量比为2.7：135；第二设定温度为110～120℃。

7.根据权利要求2所述的近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂的制备方法，其特征在于，所述s4中，所述xa2、二异丙基乙胺以及三氟化硼单乙醚的摩尔比为1：(1～2)：(1.5～2.5)。

8.根据权利要求2所述的近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂的制备方法，其特征在于，所述s4中，所述柱层析采用二氯甲烷与甲醇进行分离纯化。

9.一种根据权利要求1所述的近红外二区吸收的aza-bodipy光热剂在制备光热治疗药物中的应用。

技术总结
本发明提供了一种近红外二区吸收的aza‑Bodipy光热剂及其制备方法及应用，属于光热治疗技术领域。首先采用利用Aldol/Dehydration反应合成XA0，再通过Michael加成反应制备出XA1，随后以XA1为反应中间体，借助缩合反应，生成XA2，最后将XA2作为反应物与三氟化硼单乙醚反应，得到具备自组装能力的近红外二区吸收光热剂XA3。上述制备方法得到的光热剂具有较高的溶液稳定性，在NIR‑Ⅱ激光(1064nm)照射下，具有良好的光热活性，可用于原位肿瘤光热治疗。

技术研发人员：柏桦,邵涛,李林,彭勃,祝林林,沈玉,许仙宁,胡文博,黄维
受保护的技术使用者：西北工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14