一种脂质化合物及脂质纳米颗粒的制作方法

本发明涉及一种可离子化脂质化合物，包含该脂质化合物的脂质纳米颗粒可以将核酸药物递送至动物细胞内。

背景技术：

1、核酸药物，包括mrna，sirna，aso等，通过一定手段将其递送到人体靶细胞，在人体内通过翻译目标蛋白质，或者沉默目的mrna等方式达到治疗和预防效果。递送方式包括病毒载体和非病毒载体。病毒载体由于其本身毒性和免疫原性，限制了其应用。非病毒载体，特别是脂质纳米颗粒，通过脂质体分子组装的方式，将核酸药物进行包封并递送至靶细胞，已经实现了商业化的应用。fda批准的第一款出自alnylam公司的sirna药物(onpattro)以及2020年批准的两款mrna新冠疫苗均采用了包含可离子化阳离子脂质分子的纳米粒子递送系统。

2、这些脂质纳米颗粒一般包含一种或多种阳离子脂质、中性磷脂、固醇、聚乙二醇脂质。阳离子性和/或可离子化脂质包括例如可容易地质子化的含胺脂质。科学家已经开发出若干阳离子脂质进行核酸药物递送，但仍然需要更多结构丰富的阳离子脂质去实现功能化的脂质纳米颗粒。

技术实现思路

1、一方面，本发明提供一种具有如式(i)所示结构的阳离子脂质化合物：

2、

3、或其药物可接受的盐，前药或立体异构体，其中，

4、l1,l2,l3,l4,l5彼此相同或不同，并且各自独立地选自：不存在，c1-c24亚直链烷基或支链烷基，c2-c24亚烯基或支链烯基；

5、m1和m2各自独立地选自-oc(o)-、-c(o)o-或-nhc＝n(cn)nh-；

6、g1和g2各自独立地选自h、c5-c10芳基或5至10元杂芳基，并且c5-c10芳基或5至10元杂芳基上的氢原子可以各自独立任选被n个-xr1取代，n是1-3的整数，x为不存在、氮、氧、硫、硒，r1为c4-c20直链或支链烷基，c4-c20直链或支链烯基。

7、另一方面，本发明提供了一种脂质纳米颗粒，其包含权利要求1-9所述任一项所述阳离子脂质化合物或其可接受的盐，立体异构体。

8、又一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如上所述脂质化合物或纳米粒子组合物，以及任选的药物可接受的赋形剂。

9、再一方面，本发明提供了一种在受试者细胞中产生目标多肽的方法，所述方法包括使所述细胞与如上所述的包含编码目标多肽的mrna的纳米粒子组合物接触，由此所述mrna能够在所述细胞中翻译以产生目标多肽。

技术特征：

1.一种脂质化合物，其特征在于，所述脂质化合物为具有如式(i)所示结构的阳离子脂质化合物或其药物可接受的盐、前药或立体异构体：

2.如权利要求1所述的脂质化合物，其特征在于，l1为c2-c5烷基,l2,l3各自独立选自c4-c9直链烷基，l4,l5各自独立地选自c4-c20直链或支链烷基。

3.如权利要求1或2所述的脂质化合物，其特征在于，g1和g2为各自独立地选自h，或c5-c10芳基。其中，c5-c10芳基上的氢原子可以各自独立任选被n个-xr1取代，n是1-2的整数，x为氮，氧，r1为c4-c20直链或支链烷基。

4.如权利要求1～3任一所述的脂质化合物，其特征在于，其为式(ii)所述结构：

5.如权利要求1～3任一所述的脂质化合物，其特征在于，其为式(iii)所述结构：

6.如权利要求1～3任一所述的脂质化合物，其特征在于，其为式(iv)所述结构：

7.如权利要求1所述的脂质化合物，其特征在于，其具有如下所示结构：

8.一种脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒包含如权利要求1-7任一项所述脂质化合物。

9.如权利要求8所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒包含中性脂质、聚乙二醇脂质、固醇脂质以及一种或多种生物活性剂；优选的，所述中性脂质为dspc、dope、dppc或popc中的一种，所述聚乙二醇脂质为peg2000-dmg，所述固醇脂质为胆固醇，所述生物活性剂为rna、mrna、sirna、aso、dna、trna、rrna、mirna、质粒或snrna。

技术总结
本发明涉及一种脂质化合物及脂质纳米颗粒，该脂质为具有如式(I)所示结构的阳离子脂质化合物或其药物可接受的盐、前药或立体异构体，该化合物包含一个或者多个可生物降解基团。将该阳离子脂质化合物掺杂到脂质纳米颗粒中可以用于递送包含治疗剂或预防剂如核酸至动物细胞或器官，以达到治疗和预防作用。

技术研发人员：章波
受保护的技术使用者：上海耐澄生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15