一种高纯度雷芬那辛的制备方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种高纯度雷芬那辛的制备方法。

背景技术：

1、雷芬那辛(revefenacin)是由施万生物制药公司(theravance)研发的一种长效毒蕈碱拮抗药(lama)，通过吸入溶液喷雾给药，改善肺功能，减少慢性阻塞性肺疾病(copd)的临床症状，并预防疾病的进一步恶化，用于copd患者的维持治疗。雷芬那辛的结构式如下：

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3、雷芬那辛由爱尔兰施万生物制药公司首先研制，2004年英国葛兰素史克(gsk)制药集团公司获得该产品在全球开发许可权，2009年2月gsk公司因专有的吸入器装置的不相容性，将许可权归还施万生物制药公司，2015年1月，施万生物制药公司与美国mylan制药公司联合开发雷芬那辛，2017年11月13日向美国食品药品管理局(fda)提出新药上市申请，于2018年11月9日获准上市，制剂的商品名为yupelrir○。

4、原研化合物专利cn1930125b中公布了一种雷芬那辛制备方法，该方法合成路线较长，且产品纯度低，需通过多次重复纯化获得雷芬那辛产品。

5、专利cn112694434a中公布了一种雷芬那辛制备方法，仅合成顺序与原研化合物专利有所区别，所得雷芬那辛为油状物，需要经过柱层析纯化才能获得雷芬那辛固体，且柱层析纯化收率极低。

6、专利cn112830890a中同样公布了一种雷芬那辛制备方法，所得雷芬那辛产品同样需要经过柱层析纯化，不利于生产操作。

7、专利cn112694434a中公布了一种雷芬那辛制备方法，仅合成顺序与原研化合物专利有所区别，所得雷芬那辛为油状物，需要经过柱层析纯化才能获得雷芬那辛固体，且柱层析纯化收率极低。

8、专利cn115093365a中同样公布了一种雷芬那辛制备方法，所得雷芬那辛产品杂质i生成明显，且精制去除效果有限。

9、上述专利cn112694434a中使用到无机碱作为催化剂，易造成酯水解反应发生；专利cn115093365a使用反应溶剂为乙醇，易造成酯交换反应的发生；两篇专利都极易造成杂质i的生成，且cn115093365a专利操作需要人为添加晶种，生产工艺稳定性有待于进一步考察。

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11、综上，目前制备雷芬那辛产品后处理操作繁琐，需经过柱层析纯化，且杂质i含量较高，因此有必要开发一种不依赖柱层析纯化，操作便捷的高纯度雷芬那辛制备方法。

技术实现思路

1、本发明提供了一种高纯度雷芬那辛的制备方法，该方法反应路线短，操作简便，无需使用柱层析纯化就能获得高纯度的雷芬那辛，适合工业化生产。

2、一种高纯度雷芬那辛的制备方法，主要包含以下步骤：

3、(1)化合物1与化合物2在四氢呋喃中溶解，加入缩合剂edci，在40～50℃的温度下反应，得到雷芬那辛粗品；

4、(2)雷芬那辛粗品溶液升温浓缩得到浓缩剩余物后，加入不良溶剂，降温析晶得到高纯度的雷芬那辛，其中杂质i的含量可控制在0.10％以内。

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6、所述步骤(1)中反应温度为40～50℃；所述步骤(2)中浓缩剩余物升温至30～70℃，优选为60～70℃；所述步骤(2)中的析晶温度为-10～20℃，优选为0～10℃。

7、所述步骤(2)中浓缩剩余物的体积与化合物1的质量比为0～20，优选为9～10。

8、所述步骤(2)中不良溶剂的体积与化合物1的质量比为0～30，优选为15～16。

9、所述步骤(2)中的不良溶剂为正庚烷或石油醚。

10、有益效果

11、本发明提供的一种高纯度雷芬那辛的制备方法操作简单、不依赖柱层析纯化可获得高纯度的雷芬那辛，且可有效避免杂质i的产生，能将杂质i的含量控制在0.10％以内，为规模化生产雷芬那辛原料药提供了一条切实可行的合成路线。

技术特征：

1.一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，主要包含以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应温度为40～50℃；步骤(2)中所述的浓缩剩余物升温至30～70℃；步骤(2)中所述的析晶温度为-10～20℃。

3.根据权利要求1所述的一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的浓缩剩余物升温至60～70℃；步骤(2)中所述的析晶温度为0～10℃。

4.根据权利要求1所述的一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的浓缩剩余物的体积与化合物1的质量比为0～20；所述的不良溶剂的体积与化合物1的质量比为0～30。

5.根据权利要求1所述的一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，步骤(2)浓缩剩余物的体积与化合物1的质量比为9～10；所述的不良溶剂的体积与化合物1的质量比为15～16。

6.根据权利要求1所述的一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的不良溶剂为正庚烷或石油醚。

7.根据权利要求1～6所述的任意一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，所述的制备方法过程中会产生杂质i，所述杂质i的含量可控制在0.10％以内。

技术总结
本发明公开了一种高纯度雷芬那辛的制备方法，涉及有机合成技术领域。具体方法包括如下步骤：化合物1与化合物2，在缩合剂EDCI的作用下，经过酰胺缩合反应得到雷芬那辛粗品；雷芬那辛粗品溶液经过浓缩后，加入不良溶剂，析出高纯度雷芬那辛成品。该方法反应路线短，操作简便，无需经过柱层析纯化，更易于获得高纯度雷芬那辛产品，同时能有效避免杂质I的产生，可将杂质I的含量控制在0.10％以内。

技术研发人员：郑士彬,蒋万强,冯向瑞,罗志星
受保护的技术使用者：新领先（重庆）医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14