一种盐酸普拉沙星二水合物晶体及其制备方法

本发明属于医药分离，特别涉及一种盐酸普拉沙星二水合物晶型及其结晶制备方法。

背景技术：

1、盐酸普拉沙星(pradofloxacin hydrochloride)化学式为c21h22fcln4o3，相对分子质量432.88，化学名为8-氰基-1-环丙基-7-(1s,6s-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐，其结构如下图所示。市售品为淡黄色粉末，易溶于水，在大多数有机溶剂中溶解度均较小，该药在国内尚未普及，属于新药开发阶段。

2、

3、盐酸普拉沙星(pradofloxacin hydrochloride)是一种新的动物专用第三代氟喹诺酮类抗菌药，由德国拜耳公司开发，商品名为veraflox hydrochloride，用于治疗犬、猫的细菌感染，喹诺酮类药物主要抑制dna旋转chemicalbook酶(也称拓扑异构酶ⅱ)a亚单位，只有少数药物还作用于b亚基，从而破坏它的活性，使脱氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白质的合成受干扰，使细菌不能再进行分裂，而起杀菌作用。与现有的氟喹诺酮类抗菌药比较，盐酸普拉沙星对革兰阳性菌和厌氧病原菌的抗菌活性增强，具有更广谱的抗菌作用。

4、多晶型是药物分子的常见现象，不同的晶型会呈现出不同的理化性质，进而对药物的疗效产生影响。目前市售的普拉沙星盐酸盐固体只有盐酸普拉沙星和半盐酸普拉沙星，存在着工艺复杂，稳定性差等问题，因此有必要对盐酸普拉沙星进行多晶型研究，并筛选出优势晶型。

技术实现思路

1、本发明提供了一种盐酸普拉沙星二水合物，以及该二水合物的结晶制备方法。

2、本发明提供的盐酸普拉沙星二水合物晶体的x-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.9±0.2°，7.6±0.2°，9.7±0.2°，12.4±0.2°，14.0±0.2°，15.6±0.2°，21.9±0.2°，29.0±0.2°处有特征峰，如图1所示。

3、优选的是，所述盐酸普拉沙星二水合物晶体的分子式为c21h26fcln4o5。

4、上述任一项优选的是，所述的盐酸普拉沙星二水合物晶体，在60℃处脱溶剂。如图2所示为所述盐酸普拉沙星二水合物晶体dsc分析图，显示在60℃处脱溶剂。

5、本发明还提供了上述任一项所述的盐酸普拉沙星二水合物晶体的制备方法，包括如下步骤：

6、步骤1：将普拉沙星固体溶于水和/或乙醇中溶解至澄清；

7、步骤2：将步骤1得到的溶液保持恒温，向步骤1得到的溶液中加入盐酸；

8、步骤3：恒温养晶；

9、步骤4：将步骤3得到的产物干燥后，得到最终盐酸普拉沙星二水合物产品。

10、优选的是，步骤1中溶解后普拉沙星溶液浓度为0.05～0.15g/ml。

11、上述任一项优选的是，步骤2中，盐酸的加料速率为1ml/min～4ml/min。

12、上述任一项优选的是，步骤2中，恒温温度为25～30℃。

13、上述任一项优选的是，步骤3中，养晶时间为2～4h

14、上述任一项优选的是，步骤3中，养晶温度为25～30℃。

15、上述任一项优选的是，步骤4中，将步骤3得到的产物过滤，将得到的晶体置于干燥箱内烘干；干燥后得到最终盐酸普拉沙星二水合物产品。

16、上述任一项优选的是，步骤4中，干燥温度为40～45℃，干燥时间为2～4h。

17、上述任一项优选的是，具体步骤为：

18、(1)在室温下将一定量的普拉沙星固体溶于水或乙醇、甲醇中，磁力搅拌，使其澄清；优选的，普拉沙星水溶液或乙醇溶液浓度为0.05～0.15g/ml；

19、(2)将溶液恒温至25℃并保持该温度，向该溶液加入一定量盐酸，加料速率为1ml/min～4ml/min；

20、(3)在该条件下恒温搅拌2h～4h至有晶体析出；

21、(4)将产品过滤，并用真空抽滤；

22、(5)将得到的晶体置于40℃干燥箱内烘干；

23、(6)干燥后得到最终盐酸普拉沙星二水合物。

24、所述方法中，结晶方式为反应结晶。

25、本发明对所制备的盐酸普拉沙星二水合物晶体的化学稳定性进行了考察，在30℃±5℃，rh40±5％条件下储存30天期间，产品的颜色、纯度和形态均未发生变化，表明该晶型化学稳定性良好。考察结果如表1所示。

26、表1盐酸普拉沙星二水合物化学稳定性考察表

27、

28、本发明的盐酸普拉沙星二水合物操作简单，工艺稳定，耗能少，经济性高，产品的收率均高达90％以上，产品纯度达到99％以上，制备工艺稳定，重现性高，并且该过程生产周期短，提高了生产效率，适合药物制剂的制造和长期储存。

技术特征：

1.一种盐酸普拉沙星二水合物晶体，其特征在于，所述盐酸普拉沙星二水合物晶体x-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.9±0.2°，7.6±0.2°，9.7±0.2°，12.4±0.2°，14.0±0.2°，15.6±0.2°，21.9±0.2°，29.0±0.2°处有特征峰。

2.如权利要求1所述的盐酸普拉沙星二水合物晶体，其特征在于，所述盐酸普拉沙星二水合物晶体的分子式为c21h26fcln4o5。

3.如权利要求1或2所述的盐酸普拉沙星二水合物晶体，其特征在于，所述晶体在60℃处脱溶剂。

4.一种盐酸普拉沙星二水合物晶体的制备方法，用于制备权利要求1-3任一项所述的晶体，包括以下步骤：

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1中溶解后普拉沙星溶液浓度为0.05～0.15g/ml。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2中，盐酸的加料速率为1ml/min～4ml/min。

7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2中，恒温温度为25～30℃。

8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤3中，养晶时间为2～4h，温度为25～30℃。

9.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤4中，将步骤3得到的产物过滤，将得到的晶体置于干燥箱内烘干；干燥后得到最终盐酸普拉沙星二水合物产品。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤4中，干燥温度为40～45℃，干燥时间为2～4h。

技术总结
本发明涉及一种盐酸普拉沙星晶型二水合物，其特征在于该晶体X‑射线粉末衍射图在衍射角2θ＝6.9±0.2°，7.6±0.2°，9.7±0.2°，12.4±0.2°，14.0±0.2°，15.6±0.2°，21.9±0.2°，29.0±0.2°处有特征峰，其外观为粉末状。制备方法为在室温下将一定量的普拉沙星固体溶于水、之后加入一定量盐酸，磁力搅拌，将溶液恒温至25℃并保持该温度，在该条件下恒温2h～4h至有晶体析出；将产品过滤，将得到的晶体置于40℃干燥箱内烘干；干燥后得到最终盐酸普拉沙星二水合物产品。本发明工艺稳定，操作简单，耗能少，晶型产品收率达90％以上，产品纯度达到99％以上，适合药物制剂的制造和长期储存。

技术研发人员：郝红勋,李文磊,刘爱玲,黄欣,李守军,王娜,李亚玲,王霆,徐昭,周丽娜
受保护的技术使用者：天津大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15