一种甲酸酯类化合物的制备方法与流程

本发明属于有机合成，涉及一种甲酸酯类化合物的制备方法。

背景技术：

1、酯基是一系列药物、农药、天然产物和生物活性分子的基本结构特征，在合成复杂有机分子时，酯基也常常被作为稳定的保护基团用以保护羧基或者羟基。其中，由于甲酸酯具有酸稳定性，并且可以在其他官能团存在的条件下进行水解，因此可以很好的起到保护羟基的作用。因为甲酸酯类化合物很容易进行水解，所以在有机合成中被用作甲酰基转移试剂和苯氧碳基源。

2、目前已经报道了一些甲酸酯化合物的合成方法，传统上合成甲酸酯是使用费歇尔酯化反应制备简单酯，即羧酸和醇或酚在酸性催化剂的催化下生成对应的酯。因为该反应是一个平衡反应，往往需要使用dean-stark装置进行除水或者增加反应物的量来提高产率。更复杂的酯通常通过醇与活化羧酸衍生物如酰卤、酸酐或活化酰基供体的反应制备。然而，酰氯和酸酐的o-甲酰化反应通常是放热的，通常产生与酸敏感官能团不相容的酸性副产物。此外，使用vilsmeier试剂也可以实现o-甲酰化。其中，vilsmeier试剂是具有[(ch3)2nchcl]cl结构的有机化合物，一般可以通过三氯氧磷(pocl3)与n,n-二甲基甲酰胺(dmf)反应获得。但是pocl3在潮湿空气中会剧烈发烟，且伴随着刺激性臭味。综上所述，已有的合成甲酸酯的方法，要么会使用有毒、有害的试剂，要么就是使用一些酸性催化剂会对设备造成腐蚀。因此，开发一种绿色、高效、安全和方便的甲酸酯合成方法是非常重要的。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种甲酸酯类化合物的制备方法。本发明的方法属于一锅法，具有绿色、简洁、高效、成本低、操作简单等特点。考虑到甲酸酯类化合物具有广泛和巨大的市场价值，本发明方法有广阔的实际应用和市场空间，为制备各种甲酸酯类化合物提供了基础。

2、为达此目的，本发明采用以下技术方案：

3、一方面，本发明提供一种甲酸酯类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

4、在碱的作用下，在乙腈溶剂中利用式(i)所示的二氟甲基源与式(ⅱ)所示的酚类化合物反应得到式(ⅲ)所示的甲酸酯类化合物；

5、

6、其中，m选自钠或钾；r′选自氯、溴或碘；r选自取代或未取代的芳基或者与所在苯环形成环。

7、在本发明中，利用二氟卡宾前体(式(i)化合物)在反应过程中原位生成二氟卡宾，然后与酚类化合物反应，一步绿色安全地制备得到甲酸酯类化合物。

8、在本发明中，所述取代的芳基中取代基选自卤素(氟、氯、溴或碘)、c1-c10烷氧基、腈基、乙酰氨基、苯基、苯基羰基中的任意一种或至少两种的组合。

9、在本发明中，所述r与所在苯环形成环时，所成的环可以为芳环也可以为除了共用键之外的其他键均为饱和键的烷烃环。

10、优选地，所述芳基包括苯基、萘基或联苯基。

11、优选地，所述二氟甲基源选自二氟氯乙酸钠、二氟溴乙酸钾或二氟溴乙酸钠中的任意一种或至少两种的组合，优选二氟氯乙酸钠。所述二氟氯乙酸钠、二氟溴乙酸钾和二氟溴乙酸钠相应化学结构式如下所示：

12、

13、优选地，所述式(ⅱ)所示的酚类化合物选自如下化合物中的任意一种：

14、

15、其中x表示卤素，ome表示甲氧基，n-octyl表示正辛基。

16、优选地，所述式(i)所示的二氟甲基源与式(ⅱ)所示的酚类化合物的摩尔比为1:1～3:1，例如1:1、1.3:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.3:1、2.5:1、2.8:1或3:1。

17、优选地，所述碱包括有机碱和/或无机碱。

18、优选地，所述碱包括碳酸钠(na2co3)、碳酸钾(k2co3)、磷酸钾(k3po4)、三乙胺(et3n)、碳酸氢钠(nahco3)中的任意一种或至少两种的组合，优选碳酸钠。

19、优选地，所述碱与式(ⅱ)所示的酚类化合物的摩尔比为1:1～2:1，例如1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1或2:1。

20、优选地，所述反应的温度为80～120℃，例如80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、110℃或120℃，优选90～110℃。

21、优选地，所述反应的时间为8～18h，例如8h、10h、12h、14h、16h或18h。

22、优选地，所述反应在氮气保护下进行。

23、优选地，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙腈、甲苯、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二氯乙烷(dce)、四氢呋喃(thf)或n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中的任意一种或至少两种的组合。

24、在本发明的一种实施方式中，所述步骤中，先将式(i)所示的二氟甲基源和碱加入反应管中，抽真空、充氮气，在氮气保护下用注射器注入溶剂，反应半个小时后，随后用注射器注入苯酚和溶剂。

25、在本发明的一种实施方式中，所述步骤中，当底物是雌酚酮时，将式(i)所示的二氟甲基源、雌酚酮和碱加入反应管中，抽真空、充氮气，在氮气保护下用注射器注入溶剂。在本发明中，这样的一次性加料更简便，雌酚酮这样加料既方便且产率更高，但是大部分其它的底物这样一次性加入得到的产率不如分步加的好。

26、在本发明中，反应结束后，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷稀释，随后进行过滤、水洗、萃取，取有机层加入少量硅胶旋干得到粉末状固体，使用柱层析技术，得到目标产物甲酸酯类化合物。

27、本发明所使用的各反应原料、碱和溶剂均为工业化商品，简单易得，来源广泛，价格便宜，无毒安全，并且性能非常稳定，不需要特殊保存和操作条件。本发明方法无需引入有毒物质，还能获得较高产率目标物、具有成本低、工艺简单、污染少等特点，非常有望进行大规模工业化生产。

28、另一方面，本发明提供了如上所述的制备方法在材料和医药产品合成中的应用。

29、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

30、本发明的方法属于一锅法，具有绿色、简洁、高效、成本低、操作简单等特点。考虑到甲酸酯类化合物具有广泛和巨大的市场价值，本发明方法有广阔的实际应用和市场空间，为制备各种甲酸酯类化合物提供了基础。

技术特征：

1.一种甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代的芳基中取代基选自卤素、c1-c10烷氧基、腈基、乙酰氨基、苯基、苯基羰基中的任意一种或至少两种的组合；

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述二氟甲基源选自二氟氯乙酸钠、二氟溴乙酸钾或二氟溴乙酸钠中的任意一种或至少两种的组合，优选二氟氯乙酸钠。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式(ⅱ)所示的酚类化合物选自如下化合物中的任意一种：

5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式(i)所示的二氟甲基源与式(ⅱ)所示的酚类化合物的摩尔比为1:1～3:1。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱包括有机碱和/或无机碱；

7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱与式(ⅱ)所示的酚类化合物的摩尔比为1:1～2:1。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自甲苯、乙腈、n-甲基吡咯烷酮、二氯乙烷、四氢呋喃或n,n-二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合，优选乙腈；

9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应在氮气保护下进行。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法在材料和医药产品合成中的应用。

技术总结
本发明提供一种甲酸酯类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：在碱的作用下，在乙腈溶剂中利用式(I)所示的二氟甲基源与式(Ⅱ)所示的酚类化合物反应得到式(Ⅲ)所示的甲酸酯类化合物。本发明的方法属于一锅法，具有绿色、简洁、高效、成本低、操作简单等特点。考虑到甲酸酯类化合物具有广泛和巨大的市场价值，本发明方法有广阔的实际应用和市场空间，为制备各种甲酸酯类化合物提供了基础。

技术研发人员：张松林,封聪聪,张文泉,朱萌,黄佳斯
受保护的技术使用者：无锡阿科力科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15