一种氘代氮杂环丁烷类JAK抑制剂及其用途的制作方法

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂及其用途。

背景技术：

1、ak/stat(janus protein tyrosine kinase/signal transducer and activatorof transcription，janus蛋白酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子)信号通路是20世纪90年代人们研究干扰素时所发现的一种重要的细胞因子信号转导通路，可完成从胞质到核内的信号转导。哺乳动物jak家族有四个成员，分别为jak1、jak2、jak3和tyk2。该信号通路与免疫、炎症以及细胞增殖、分化、存活和凋亡等有关。jak激酶包含jak1、jak2、jak3和tyk2四个亚型，与下游效应分子stat（signal transducers and activators oftranscription）组成的jak-stat信号通路调控体内50多种细胞因子的炎症、免疫信号，jak-stat信号通路在多种炎症疾病，如类风湿关节炎的发辫机制中发挥重要的作用，jak抑制剂可选择性抑制jak激酶，阻断jak-stat通路，从而从源头上阻断类风湿关节炎的进展。巴瑞替尼是一类jak 抑制剂，可选择性阻断jak1和jak2，抑制被激活的炎症通路。

2、氘代药物，既将药物分子的一个或多个碳氢键用碳氘键替代的新药物分子，可以通过改善原有药物的药代动力学性质，进而克服药物原有的易于代谢、副作用较大等缺陷。

3、本发明为多位点氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂药物，相对于单位点氘代化合物，可以进一步改善目前jak抑制剂药物巴瑞替尼的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

技术实现思路

1、本发明提供的多位点氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂巴瑞替尼化合物及其药学上可接受的盐，可以进一步改善jak抑制剂巴瑞替尼的氘代氮杂环丁烷类化合物及其药学上可接受的盐的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

2、为了实现上述目的，如本发明所述一种如下式ⅰ所示的jak抑制剂的氘代氮杂环丁烷类化合物及其药学上可接受的盐：

3、

4、其中，r1, r2, r3, r4, r5, r6独立地选自h或氘，且r1, r2, r3, r4, r5, r6不同时为h.

5、进一步本发明所述jak抑制剂的氘代氮杂环丁烷类化合物，其结构为：

6、。

7、本发明所述jak抑制剂的氘代氮杂环丁烷类化合物及其药学上可接受的盐，进一步，其药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。

8、本发明所述的氘代氮杂环丁烷类化合物及其药学上可接受的盐，包括其在制备抗肿瘤药物中的应用。

9、进一步，所述的肿瘤选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道和神经系统癌。

10、本发明所述的氘代氮杂环丁烷类化合物及其药学上可接受的盐，包括氘代氮杂环丁烷类化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。

11、本发明所述的氘代氮杂环丁烷类化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：

12、本发明提供一类氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂药物，进一步改善jak抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。

1.一种式ⅰ所示氘代氮杂环丁烷jak抑制剂及其药学上可接受的盐，

2.根据权利要求1所述氘代氮杂环丁烷jak抑制剂及其药学上可接受的盐，其特征在于选自以下化合物：

3.根据权利要求1或2所述的氘代氮杂环丁烷jak抑制剂及其药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。

4.根据权利要求1或2所述的氘代氮杂环丁烷jak抑制剂及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、髓系障碍、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、腺癌和卵巢、眼、肝脏、胆道或神经系统癌。

6.根据权利要求1或2所述氘代氮杂环丁烷类化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由所述氘代氮杂环丁烷jak抑制剂及其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。

7.根据权利要求6所述的氘代氮杂环丁烷jak抑制剂及其药学上可接受的盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。