一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂R-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法与流程

本发明属于医药化工，具体地涉及一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法，更具体地涉及一种经过反复浓缩、套用后的普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法。

背景技术：

1、普瑞巴林(pregabalin)化学名为(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由美国wamer-lambert公司研制开发。经过多年的研究和发展，到目前为止临床发现普瑞巴林具有止痛、抗惊厥和抗焦虑症。

2、r-(+)-α-苯乙胺作为普瑞巴林的拆分剂，对其回收利用可有效降低生产成本。目前对r-(+)-α-苯乙胺回收套用的报道比较少，主要有中国专利cn104086439a，其制备普瑞巴林的工艺路线采用的是典型的由3-氨基甲基-5-甲基-己酸拆分、游离再进行hoffmann降解得到普瑞巴林，通过对普瑞巴林中间体化合物(r)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(+)-α-苯乙胺盐进行游离、萃取和蒸馏，得到(r)-(+)-α-苯乙胺。该方法得到的回收r-(+)-α-苯乙胺纯度及回收率较高，但是其只是针对一次反应体系进行回收，并不是针对其套用后的反应体系进行回收，r-(+)-α-苯乙胺纯度本来就比较高，且其仅仅是对r-(+)-α-苯乙胺回收，能耗更高。而目前并没有对经过多次蒸馏回收套用后的低纯度r-(+)-α-苯乙胺进行纯化的相关报道。

技术实现思路

1、针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法，该方法对已经不可套用的废弃r-(+)-α-苯乙胺进行研究处理，发现使用非手性酸来纯化该废弃r-(+)-α-苯乙胺，得到的回收r-(+)-α-苯乙胺纯度高、收率高，改方法操作简单，适于工业化放大生产。

2、为了实现上述目的，本发明提供一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法，包括以下步骤：

3、(1)将(r)-(+)-α-苯乙胺粗品馏份加入有机溶剂中，用酸调节ph至酸性成盐；

4、(2)过滤得(r)-(+)-α-苯乙胺盐，溶于水中，在10～30℃温度下加入碱液调ph至碱性；

5、(3)向调好ph的体系中加入萃取剂萃取1～2次；

6、(4)合并上述步骤萃取的有机层并在30～60℃温度下减压蒸馏萃取剂，残液即为拆分剂高纯度(r)-(+)-α-苯乙胺；

7、其中，步骤(1)中所述的(r)-(+)-α-苯乙胺粗品馏份为使用经过多次套用的回收拆分溶剂制备而成。

8、本发明前期研究普瑞巴林的工艺路线如下：

9、

10、其中拆分溶剂为氯仿/乙醇/r-(+)-α-苯乙胺体系，通过对该拆分溶剂溶剂进行回收套用不仅可以循环利用，还可极大减少有三废的排放。经过多次回收套用后的拆分溶剂后，由于r-(+)-α-苯乙胺纯度和手性的降低，套用效果并不理想。因此，为了进一步提高原子经济效益，减少三废处置，大幅度降低生产成本，本发明通过对经过反复蒸馏、套用过后不可再套用的废弃r-(+)-α-苯乙胺进行研究处理，发现使用非手性酸来纯化该废弃r-(+)-α-苯乙胺，可以得到高纯度的回收r-(+)-α-苯乙胺，与市面上同类产品相比，本发明回收的r-(+)-α-苯乙胺，具有纯度高，收率高，操作简单，适于工业化放大的优势。

11、进一步地，上述技术方案中，所述(r)-(+)-α-苯乙胺粗品馏份的制备方法为：将化合物3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸在一定量的回收拆分溶剂体系下，加热溶清，然后降温结晶，固液分离，得到r-(-)-3-氨甲酰甲基-5甲基己酸苯乙胺盐，然后将(r)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸苯乙胺盐加入水中溶解后，滴加酸调节ph至1～2结晶后，降温、过滤，滤液加入碱液，调节ph至碱性，再加入有机溶剂萃取，合并有机层，减压蒸馏有机溶剂，等无明显溶剂蒸出时，继续升温至90℃，蒸出得拆分剂(r)-(+)-α-苯乙胺粗品馏份。

12、进一步地，上述技术方案中，回收拆分溶剂的套用次数在100次以上，且回收拆分溶剂中(r)-(+)-α-苯乙胺的纯度低于90％。

13、进一步地，上述技术方案中，所述回收拆分溶剂包括三氯甲烷、乙醇和r-(+)-α-苯乙胺。本技术方案中回收拆分溶剂为三氯甲烷、乙醇和r-(+)-α-苯乙胺体系，回收难度高，通过使用本发明回收方法可大大提高r-(+)-α-苯乙胺的纯度。

14、进一步地，上述技术方案步骤(1)中，所述酸为非手性酸，包括浓硫酸、盐酸、醋酸、丙酸、柠檬酸中的任一种，优选柠檬酸、冰醋酸。一般情况下手性化合物的提纯需要手性酸才能提纯，发明人经过研发发现，在本技术方案中使用非手性酸能促进拆分剂成盐，不仅效率高，而且价格更经济，可进一步降低成本，更易于产业化应用。

15、进一步地，上述技术方案步骤(1)中，所述调ph至酸性ph≤7.0；优选5.0～7.0。

16、进一步地，上述技术方案步骤(1)中，所述有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的任一种；优选二氯甲烷。

17、进一步地，上述技术方案步骤(2)中，所述碱液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的任一种。

18、进一步地，上述技术方案步骤(2)中，调ph至≥9.0；优选10.0～12.0。通过控制ph在9以上，可使待回收的(r)-(+)-α-苯乙胺游离更完全，提高回收产率。

19、进一步地，上述技术方案步骤(3)中，所述萃取剂为二氯甲烷。

20、与现有技术相比，本发明的有益效果：

21、1.本发明通过对经过反复蒸馏套用过后不可再套用的拆分溶剂氯仿/乙醇/r-(+)-α-苯乙胺体系中的r-(+)-α-苯乙胺进行回收纯化，进一步提高原子经济效益，减少三废处置，大幅度降低生产成本；

22、2.本发明中使用非手性酸来纯化r-(+)-α-苯乙胺，可以得到高纯度的回收r-(+)-α-苯乙胺，与市面上同类产品相比，本发明回收的r-(+)-α-苯乙胺，具有纯度高，收率高，操作简单等优点，适于工业化生产；

23、3.本发明普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收及纯化方法，工艺流程简单、操作方便、生产过程成本低；且获得产品质量好，纯度≥99.0％，旋光度≥36.0°，手性纯度≥99.9％，回收率≥90％，且可以长期循环套用，减少废液的排放，避免了物料的浪费以及对环境的污染。

技术特征：

1.一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法，其特征在于，所述(r)-(+)-α-苯乙胺粗品馏份的制备方法为：将化合物3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸在一定量的回收拆分溶剂体系下，加热溶清，然后降温结晶，固液分离，得到r-(-)-3-氨甲酰甲基-5甲基己酸苯乙胺盐，然后将(r)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸苯乙胺盐加入水中溶解后，滴加酸调节ph至1～2结晶后，降温、过滤，滤液加入碱液，调节ph至碱性，再加入有机溶剂萃取，合并有机层，减压蒸馏有机溶剂，等无明显溶剂蒸出时，继续升温至90℃，蒸出得拆分剂(r)-(+)-α-苯乙胺粗品馏份。

3.根据权利要求1或2所述的一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法，其特征在于，回收拆分溶剂的套用次数在100次以上，且回收拆分溶剂中(r)-(+)-α-苯乙胺的纯度低于90％。

4.根据权利要求1或2所述的一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法，其特征在于，所述回收拆分溶剂包括三氯甲烷、乙醇和r-(+)-α-苯乙胺。

5.根据权利要求1所述的一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸为非手性酸，包括浓硫酸、盐酸、醋酸、丙酸、柠檬酸中的任一种；优选柠檬酸、冰醋酸。

6.根据权利要求1所述的一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，调ph至酸性ph≤7.0；优选5.0～7.0。

7.根据权利要求1所述的一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的任一种；优选二氯甲烷。

8.根据权利要求1所述的一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液中的任一种。

9.根据权利要求1所述的一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，调ph至≥9.0；优选10.0～12.0。

10.根据权利要求1所述的一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂r-(+)-α-苯乙胺的回收纯化方法，其特征在于，步骤(3)中，所述萃取剂为二氯甲烷。

技术总结
本发明属于医药化工技术领域，具体地涉及一种低纯度普瑞巴林中间体拆分剂R‑(+)‑α‑苯乙胺的回收纯化方法，包括将(R)‑(+)‑α‑苯乙胺粗品馏份加入有机溶剂中，用酸调节pH至酸性成盐；过滤得(R)‑(+)‑α‑苯乙胺盐，溶于水中，在10～30℃温度下加入碱液调pH至碱性；向调好pH的体系中加入萃取剂萃取1～2次合并上述步骤萃取的有机层并在30～60℃温度下减压蒸馏萃取剂，残液即为拆分剂高纯度(R)‑(+)‑α‑苯乙胺；其中，(R)‑(+)‑α‑苯乙胺粗品馏份使用经过多次套用的回收拆分溶剂制备。本发明针对不可套用的废弃R‑(+)‑α‑苯乙胺进行研究处理，发现使用非手性酸来纯化该废弃R‑(+)‑α‑苯乙胺，可以得到高纯度的回收R‑(+)‑α‑苯乙胺，回收的R‑(+)‑α‑苯乙胺，具有纯度高，收率高，操作简单，适于工业化放大的优势。

技术研发人员：聂丰彬,卞红平,熊贤文,杨悦宁,占付灵
受保护的技术使用者：江西金丰药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15