一种化合物在制备PTP1B抑制剂中的应用及其药物组合物

本发明属于华泽兰根部的内生菌药物研发，具体涉及一种化合物在制备ptp1b抑制剂中的应用及其药物组合物。

背景技术：

1、糖尿病是当前世界上威胁全球人类健康最主要的非传染性疾病之一。糖尿病主要有两种类型，l型糖尿病(胰岛素依赖型)和ii型糖尿病(非胰岛素依赖型)，其中ii型糖尿病占糖尿病患者总数的90％以上，ptp1b是蛋白质酪氨酸磷酸酶家族中的一员，它通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号转导进行负调节，也是一种治疗ii型糖尿病和肥胖的潜在重要的目标靶点。

2、从药用植物内生真菌中寻找活性成分已成为研究的热点。从植物内生菌中获得丰富多样和具有生物学活性的代谢产物，突破药用植物生长周期长、产量低、不可再生等限制。

3、目前对湖北长阳地区华泽兰根部的内生真菌septoriella phragmitis相关研究报道较少，没有华泽兰根部的内生真菌产生物活性成分的研究报道，为合理开发利用这一药用植物资源，研究华泽兰根部的内生真菌代谢产物，开发出具有治疗糖尿病的药物是非常有意义的工作。

技术实现思路

1、本发明的目的在于，针对现有技术的上述不足，提供了一种化合物在制备ptp1b抑制剂中的应用及其药物组合物。

2、为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

3、本发明的第一目的是提供具有如式i所示结构的化合物

4、或其药学上可接受的盐，在制备ptp1b抑制剂中的应用。

5、进一步的，所述的化合物抑制ptp1b的ic50为20μm±2.04μm。

6、本发明的第二目的是提供一种制备上述的式i所示的化合物的方法，包括如下步骤：

7、步骤s1，以内生真菌septoriella phragmitis进行固体发酵培养，收集菌丝体，烘干、粉碎，得第一产物；

8、步骤s2，步骤s1得到的第一产物经二氯甲烷/甲醇多次提取得到代谢产物浸膏；

9、步骤s3，步骤s2得到的代谢产物总浸膏经正相硅胶分离得到多组馏分，对多组馏分进行分析检测，合并相同成分的馏分，最后得到组分fr.1-fr.12；

10、步骤s4，取fr.10，经半制备高效液相色谱进行纯化，得到式i所示的化合物。

11、进一步的，所述内生菌septoriella phragmitis从湖北长阳的中药华泽兰根部中分离获得，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为cctcc no：m 20221413。

12、进一步的，步骤s2中，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为1：(1～2)；所述第一产物与所述二氯甲烷/甲醇的质量体积比为(50～100)g：(3～5)l。

13、进一步的，步骤s3中，正相硅胶柱色谱分离的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为100:0～0：100；步骤s4中，半制备高效液相色谱纯化的洗脱剂为乙腈/水，所述乙腈和水的体积比为10：90，洗脱时间至少为20min。

14、本发明的第三目的是提供一种药物组合物，其包括上述的化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。

15、所述的药物组合物中，所述的化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。

16、所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体ph值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

17、本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺等。

18、本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。

19、本发明的第四目的是提供一种上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与ptp1b有关的疾病的药物中的应用。

20、本发明所述的与ptp1b有关的疾病，糖尿病疾病、肥胖症疾病。

21、本发明的第五目的是一种上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗糖尿病疾病、肥胖症疾病。

22、进一步的，所述的药物为抗ii型糖尿病药物，所述的化合物为唯一有效活性成分。

23、在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

24、术语“药学上可接受的盐”是指本领域常规的成盐反应，例如：由碱和酸之间的化学反应形成盐。盐可以为碱性盐、酸性盐，或中性盐。碱性盐在水中产生氢氧根离子而酸性盐产生水合氢离子。

25、与现有技术比较，本发明提供的技术方案带来的有益效果是：

26、(1)本发明提供了具有抑制ptp1b活性的化合物，具有式i所示结构。本发明公开了华泽兰根部的内生菌来源的化合物β-d-吡喃果糖-(2→6)-d-吡喃葡萄糖，本发明通过对该化合物进行生物活性评价，发现该化合物具有较好的ptp1b和α-葡萄糖苷酶抑制活性，具有开发抗糖尿病药物的应用前景，可作为现有抗糖尿病药的替代药物或辅助药物的候选分子。

技术特征：

1.具有如式i所示结构的化合物，

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化合物抑制ptp1b的ic50为20μm±2.04μm。

3.一种制备如权利要求1所述的式i所示结构的化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述内生真菌septoriella phragmitis从湖北长阳的中药华泽兰根部中分离获得，保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为cctccno：m 20221413。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤s2中，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为1：(1～2)；所述第一产物与所述二氯甲烷/甲醇的质量体积比为(50～100)g：(3～5)l。

6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤s3中，正相硅胶柱色谱分离的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为100:0～0：100；步骤s4中，半制备高效液相色谱纯化的洗脱剂为乙腈/水，所述乙腈和水的体积比为10：90，洗脱时间至少为20min。

7.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。

8.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与ptp1b有关的疾病的药物中的应用。

9.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于治疗糖尿病疾病、肥胖症疾病。

10.如权利要求9所示的应用，其特征在于，所述的药物为抗ii型糖尿病药物，所述的化合物为唯一有效活性成分。

技术总结
本发明涉及华泽兰根部的内生菌药物研发技术领域。具体公开了一种化合物在制备PTP1B抑制剂中的应用及其药物组合物。本发明首次发现华泽兰根部的内生菌来源的化合物β‑D‑吡喃果糖‑(2→6)‑D‑吡喃葡萄糖，本发明通过对该化合物进行生物活性评价，发现该化合物具有较好的PTP1B和α‑葡萄糖苷酶抑制活性，具有开发抗糖尿病药物的应用前景，可作为现有抗糖尿病药的替代药物或辅助药物的候选分子。

技术研发人员：石彬,刘呈雄,李慧,徐超,余承焰,朱薇
受保护的技术使用者：武汉软件工程职业学院（武汉开放大学）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15