一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法

本发明属于有机合成领域，具体涉及到一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法。

背景技术：

1、氧杂环丁烷衍生物在合成化学及药物分子中存在广泛应用，例如其可以合成氧杂环丁烷a、血栓烷a2、米托福酮a、以及市售化疗药物紫杉醇和一种由紫杉醇衍生的激酶抑制剂gs-9876。(参见alves,f.；couago,r.m.；laufer,s.international journal ofmolecular sciences.,2020,21,8199.)氧杂环丁烷已经被越来越多地用作药物化学中的重要原料或反应前体，并且在有机合成中成为通用的合成中间体，它们作为合成中间体的大部分用途，通常是以杂环开环进行扩链的反应。但在某些反应中，氧杂环丁烷衍生物也会作为构建产物分子的一部分发挥作用，这为我们设想的反应提供了一些新的方向。(参见an,j.；louis,p.r.；and amy,r.h.acc.chem.res.,2021,54,3850-3862.)

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3、目前，简单mbh碳酸酯与活泼烯烃合成螺环吲哚啉酮产物已有报道，该反应可以在温和条件下用膦催化进行[3+2]环加成反应。(参见deng,h.；wei,y.；shi,m.organicletters,2011,13,3348-3351.)鉴于氧杂环丁烷的潜在实用性以及有机膦催化的强大功能，我们设想采用氧杂环丁酮衍生的mbh碳酸酯在有机膦的催化下与活泼烯烃发生环加成反应构建含有氧杂环丁烷结构的螺环产物。我们以氧杂环丁酮为原料进行mbh反应，然后对mbh加成产物进一步进行boc保护得到设想的mbh碳酸酯，再尝试使用这种碳酸酯与2-吲哚酮衍生的活泼烯烃在合适的手性膦不对称催化下进行环加成反应。该反应在温和条件下便能得到可分离的一对非对映异构体，同时还能拥有较高的收率和较高的对映选择性产物。

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技术实现思路

1、为了解决目前未有的有机膦催化氧杂环丁酮衍生的mbh碳酸酯和活泼烯烃的环加成方法的局面，本发明提供了一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，该方法通过膦催化，且在易得的酒石酸二乙酯衍生的diop类催化剂催化条件下合成该衍生物的绿色合成方法，该反应在0℃、有氧条件下进行，操作简单，反应条件温和、无过渡金属催化，产率优良。

2、一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，以氧杂环丁酮衍生的mbh碳酸酯和2-吲哚酮衍生的活泼烯烃为原料，加入溶剂中，在催化剂存在条件下搅拌，一步合成所需的螺环吲哚酮衍生物。

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4、其中：

5、r1为-me、-et、-tbu或-bn；

6、r2为-boc、-ac、-cbz、-bz、-ts；

7、r3为h、-me、-ome、-co2me、-br；

8、r4为h、-me、-ome、-br。

9、最优反应条件是氧杂环丁酮衍生的mbh碳酸酯与吲哚2-酮衍生活泼烯烃投料比1:1.5，10mol％的催化剂载量，温度0℃，反应溶剂为甲苯。

10、有益效果：

11、与现有技术相比，本发明一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，具有如下优势：

12、1.反应条件简便且温和，无需昂贵的特殊设备，只需搅拌和封管就可以进行反应，易于放大工艺，针对目前未有类似的合成工艺而言，本发明有着明显优势；

13、2.反应条件在0℃和大气环境下就可以进行，无需加热，空气条件下进行，降低了生产成本；

14、3.甲苯作为反应溶剂，易于后续提纯，无外加氧化剂，环境友好，反应过程中，副反应少，产率优良，绿色经济。

技术特征：

1.一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，以氧杂环丁酮衍生的mbh碳酸酯(1)和2-吲哚酮衍生的活泼烯烃(2)为原料，在溶剂和催化剂中搅拌反应，一步合成螺环吲哚酮衍生物，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，所述催化剂为酒石酸二乙酯衍生的diop类催化剂。

3.根据权利要求1所述的合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，所述催化剂的结构式如下：

4.根据权利要求1所述的合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷，丙酮，甲苯，或乙酸乙酯。

5.根据权利要求1所述的合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，所述合成螺环吲哚酮衍生物非对映异构体的比例为4～6:1。

6.根据权利要求1所述的合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，所述反应所需温度为-5～5℃。

7.根据权利要求1所述的合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，其特征在于，所述氧杂环丁酮衍生的mbh碳酸酯与吲哚2-酮衍生活泼烯烃投料摩尔比为1:1.4～1.6；

技术总结
本发明公开了一种合成氧杂环丁烷取代的螺环吲哚酮衍生物的方法，该方法以氧杂环丁酮衍生的MBH碳酸酯和2‑吲哚酮衍生的活泼烯烃为原料，加入甲苯中，在0℃条件下搅拌，一步合成所需的产物：其中，R1为‑Me、‑Et、‑tBu或‑Bn中的任意一种；R2为‑Boc、‑Ac、‑Cbz、‑Bz、‑Ts中的任意一种，R3为‑Me、‑OMe、‑CO2Me、‑Br中的任意一种，R4为‑Me、‑OMe、‑Br中的任意一种。本发明合成方法在0℃下进行反应，操作简便，原料和催化剂简单易得，条件温和，无需特殊保护，产率高，工业生产前景广阔。

技术研发人员：姚伟军,侯捷
受保护的技术使用者：浙江理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16