一种六元半瓜环类化合物及其制备和应用

本发明涉及化合物及其制备和应用，特别是一种六元半瓜环类化合物及其制备和应用

背景技术：

1、研究发现，sars-cov-2是通过将其自身的刺突蛋白(s蛋白)与受体的血管紧张素转换酶2(ace2)结合来感染宿主细胞。病毒在与靶细胞结合后，宿主的跨膜丝氨酸蛋白酶(tmprss2)和组织蛋白酶l(cathepsinl)会在特定的位点(s1/s2)将s蛋白切割，促进冠状病毒的膜融合和内吞作用，释放出病毒的遗传物质正链rna到宿主细胞内，借助宿主的翻译机制、合成原料等进行病毒繁殖。因此，在一定程度上，可以通过抑制cathepsinl的表达来阻断sars-cov-2进入宿主细胞，从而预防新冠病毒的感染。

2、cathepsinl是溶酶体半胱氨酸蛋白酶的成员，cathepsinl的空间结构主要由α螺旋构成的l结构域以及由β折叠构成的r结构域组成，其主要功能是对病原体内吞作用产生的蛋白抗原进行蛋白水解。大量研究表明，cathepsinl对于sars-cov-2进入宿主细胞很重要，能够水解病毒s蛋白使其构象发生变化，从而帮助病毒快速进入宿主细胞并增长，且与患者的病程及严重程度呈正相关。因此，可通过抑制cathepsinl来阻断新冠病毒入侵人体，cathepsinl可以作为预防和治疗sars-cov-2感染的潜在药物靶点。

技术实现思路

1、本发明的目的在于，提供一种六元半瓜环类化合物及其制备和应用。本发明的六元半瓜环类化合物是一种全新的化合物，其具有较好的抑制cathepsinl的作用，在预防和治疗新型冠状病毒方面具有较好的应用前景；且其制备方法简单，易于工业化实施。

2、本发明的技术方案：一种六元半瓜环类化合物，其化学结构式如下：

3、

4、一种前述的六元半瓜环类化合物的制备方法，合成路径如下：

5、

6、是以化合物f1和bbr3为原料，以干二氯甲烷为溶剂进行制备。其中化合物f1的名称为：14,16-bis(4-methoxybenzyl)-11,12,13,13a,14,15,16,16a-octahydro-1(1,3)-imidazo[4,5-d]imidazola-5,9(1,3)-diimidazolidina-3,7,11(1,3)-tribenzenacyclododecaphane-12,15,52,92-tetraone。

7、优选的，前述的六元半瓜环类化合物的制备方法，具体步骤如下：

8、(1)将bbr3溶于干二氯甲烷，得溶液a；

9、(2)将化合物f1溶于干二氯甲烷，得溶液b；

10、(3)在零下温度环境中，将溶液a缓慢加入溶液b中进行反应，反应结束后升温至室温，然后去除未反应的bbr3和二氯甲烷，得固体c；

11、(4)将固体c分离纯化后，获得所述的化合物1，即六元半瓜环类化合物。

12、优选的，前述的六元半瓜环类化合物的制备方法，所述溶液a中bbr3的摩尔浓度为1m；所述溶液b中化合物f1的摩尔浓度为0.035m。

13、优选的，前述的六元半瓜环类化合物的制备方法，所述步骤(3)中，是在-30℃的环境中，将bbr3与化合物f1按照摩尔比8：1-12：1的配比混合，反应12h，然后利用减压浓缩法去除未反应的bbr3和二氯甲烷。

14、优选的，前述的六元半瓜环类化合物的制备方法，步骤(4)所述分离纯化，是在零下温度环境中，先向固体c中加入体积比4:1的水和甲醇的混合溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取3次，合并有机相，将有机相减压浓缩后经200-300目的硅胶柱层析进行分离纯化即可；其中层析时的洗脱剂为体积比2:1的二氯甲烷/丙酮。

15、一种前述的六元半瓜环类化合物在制备抗新型冠状病毒药物中的应用。

16、一种抗新型冠状病毒药物，包含前述的六元半瓜环类化合物。

17、一种前述的六元半瓜环类化合物在制备cathepsin l抑制剂中的应用。

18、一种cathepsin l抑制剂，包含前述的六元半瓜环类化合物。

19、本发明的有益效果

20、本发明的六元半瓜环类化合物是一种全新的化合物，其具有较好的抑制cathepsinl的作用，在预防和治疗新型冠状病毒方面具有较好的应用前景；且其制备方法简单，易于工业化实施。

21、本发明的六元半瓜环类化合物在浓度为0.2mg/ml时，对cathepsinl的抑制率为58.09％，其半数抑制浓度(ic50)为20.63μm。

技术特征：

1.一种六元半瓜环类化合物，其特征在于，其化学结构式如下：

2.一种根据权利要求1所述的六元半瓜环类化合物的制备方法，其特征在于，合成路径如下：

3.根据权利要求2所述的六元半瓜环类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

4.根据权利要求3所述的六元半瓜环类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶液a中bbr3的摩尔浓度为1m；所述溶液b中化合物f1的摩尔浓度为0.035m。

5.根据权利要求3所述的六元半瓜环类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，是在-30℃的环境中，将bbr3与化合物f1按照摩尔比8：1-12：1的配比混合，反应12h，然后利用减压浓缩法去除未反应的bbr3和二氯甲烷。

6.根据权利要求3所述的六元半瓜环类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述分离纯化，是在零下温度环境中，先向固体c中加入体积比4:1的水和甲醇的混合溶液淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取3次，合并有机相，将有机相减压浓缩后经200-300目的硅胶柱层析进行分离纯化即可；其中层析时的洗脱剂为体积比2:1的二氯甲烷/丙酮。

7.一种根据权利要求1所述的六元半瓜环类化合物在制备抗新型冠状病毒药物中的应用。

8.一种抗新型冠状病毒药物，其特征在于：包含权利要求1所述的六元半瓜环类化合物。

9.一种根据权利要求1所述的六元半瓜环类化合物在制备cathepsin l抑制剂中的应用。

10.一种cathepsin l抑制剂，其特征在于：包含权利要求1所述的六元半瓜环类化合物。

技术总结
本发明公开了一种六元半瓜环类化合物及其制备和应用。本发明的六元半瓜环类化合物是以化合物F1和BBr<subgt;3</subgt;为原料，以干二氯甲烷为溶剂制备而成。其是一种全新的化合物，其具有较好的抑制CathepsinL的作用，在预防和治疗新型冠状病毒方面具有较好的应用前景；且其制备方法简单，易于工业化实施。

技术研发人员：张前军,王萱栒,刘懋
受保护的技术使用者：贵州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16