TB-双键-吡啶鎓衍生物及其制备方法和应用

本发明属于化学合成领域，具体涉及base(tb)-双键-吡啶鎓衍生物及其制备方法和在光动力抗菌(特别是抗耐药菌)、光动力抗肿瘤等方面的应用。

背景技术：

1、光动力抗菌(antimicrobial photodynamic therapy，apdt)是一种利用特定波长的光照射光敏剂以促使其产生活性氧(ros)来破坏细菌的细胞质膜和细胞核从而达到抗菌目的的新技术。这种氧化应激的抗菌方式不会因细菌的进化而减弱杀菌效果，因此不产生耐药性，是解决细菌耐药性问题的主要手段之一。

2、apdt的核心要素是光敏剂的抗菌效能，光敏剂的抗菌效能主要来自于其ros生成能力，而光敏剂结构是决定其ros产能的主要因素。因此，设计具有高产率ros的光敏剂是该领域研究的重点。

3、传统光敏剂在水溶液中容易发生聚集导致荧光猝灭(aggregation-causedfluorescence quenching,acq)效应，使其ros产量降低。具有聚集诱导发光(aggregation-induced emission,aie)性质的光敏剂可避免acq效应，且在聚集后能产生高浓度ros，因而能解决这一问题。但是已报导的aie光敏剂分子中大部分以柔性结构(如：三苯胺或四苯乙烯等)为电子供体(d)，其单键可自由旋转，导致非辐射跃迁增多，更多的能量以转动能或振动能形式散失，使激发态分子由s1转移到tn的几率和效率大大减小。而且到目前为止尚无可用于临床的抗菌光敏剂，因此研究空间很大。

4、base(tb)具有v型非平面刚性结构，可避免分子间π-π堆积；具有8个π电子和两对孤对电子，是优秀的电子供体。理论计算结果表明，tb骨架有多个与单线态能级(s1)能量相近的三线态能级(tn)，系间窜越可能性大，产生ros的几率大。鉴于此，根据抗耐药菌光敏剂对分子结构的要求，以tb作为电子供体(d)和刚性连接基，通过在其上引入不同基团，设计合成具有apdt效果的光敏剂。因此，理论上tb既具有aie性质又具有高的ros生成效率，是设计合成高效apdt光敏剂的优势骨架，但是到目前为止还没有关于以tb为骨架的具aie性质的apdt光敏剂的报道。

5、鉴于此，根据抗耐药菌光敏剂对分子结构的要求，本发明以tb作为电子供体(d)和刚性连接基，通过在其上引入不同基团，设计合成新型高效apdt光敏剂。

技术实现思路

1、技术问题：本发明的目的在于，提供一类tb-双键-吡啶鎓衍生物及其制备方法和应用，以4-溴苯胺、多聚甲醛、dmf和碘甲烷为原料，通过多步反应合成得到一类tb-双键-吡啶鎓衍生物即三种目标产物，并将其应用于apdt和光动力抗癌领域。

2、技术方案：本发明的一类tb-双键-吡啶鎓衍生物结构式分别如下式的第一衍生物13、第二衍生物14和第三衍生物15所示：

3、

4、本发明的tb-双键-吡啶鎓衍生物的制备方法包括以下步骤：

5、步骤1：以下对溴苯胺1与多聚甲醛2反应得到第一中间体3，反应式如下：

6、

7、步骤2：第一中间体3与dmf 4反应得到第二中间体5，反应式如下：

8、

9、步骤3：4-甲基吡啶6、4-甲基喹啉9和4-吡啶乙腈11分别与碘甲烷7反应分别得到第三中间体8、第四中间体10和第五中间体12，反应式分别如下：

10、

11、步骤4：第二中间体5与第三中间体8反应得到第一衍生物13，反应式如下：

12、

13、步骤5：第二中间体5与第四中间体10反应得到第二衍生物14，反应式如下：

14、

15、步骤6：第二中间体5与第五中间体12反应得到第三衍生物15，反应式如下：

16、

17、本发明的tb-双键-吡啶鎓衍生物的应用，所述第一衍生物13、第二衍生物14、第三衍生物15在制备黏度探针中的应用。

18、本发明的的tb-双键-吡啶鎓衍生物的应用，所述第一衍生物13、第二衍生物14、第三衍生物15在制备光动力抗菌药物中的应用。

19、本发明的的tb-双键-吡啶鎓衍生物的应用，所述第一衍生物13、第二衍生物14、第三衍生物15在制备癌症光动力治疗药物中的应用。

20、所述的抗菌是针对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌mrsa的抑制。

21、所述的癌症光动力治疗是针对人非小细胞肺癌细胞a549的抑制。

22、有益效果：

23、1、首次合成了一类tb-双键-吡啶鎓衍生物，合成方法简单，后处理方便。

24、2、产物具有大的stokes位移、优异的黏度响应能力和显著的aie性质；产物具有广泛的ph适用范围，可应用于人生理环境中。

25、3、第二衍生物14对金黄色葡萄球菌和mrsa均表现出良好apdt活性(8μmol·l-1时对抑菌率分别为92％和96％)。

26、4、第二衍生物14对hbe细胞的暗毒性较低但光毒性大，对a459细胞暗毒性和光毒性都较大，且其安全系数si最大，显示出优异的光动力抗肿瘤活性。

27、5、产物优异的光学性质、耐药菌apdt活性和pdt抗肿瘤活性使其在医院废水处理、非侵入性抗肿瘤新药、黏度探针、细胞成像、细胞器定位等领域具有巨大的开发价值。

技术特征：

1.一类tb-双键-吡啶鎓衍生物，其特征在于，所述衍生物结构式分别如下式的第一衍生物(13)、第二衍生物(14)和第三衍生物(15)所示：

2.一种如权利要求1所述的tb-双键-吡啶鎓衍生物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

3.一种如权利要求1所述的tb-双键-吡啶鎓衍生物的应用，其特征在于所述第一衍生物(13)、第二衍生物(14)、第三衍生物(15)在制备黏度探针中的应用。

4.一种如权利要求1所述的tb-双键-吡啶鎓衍生物的应用，其特征在于所述第一衍生物(13)、第二衍生物(14)、第三衍生物(15)在制备光动力抗菌药物中的应用。

5.一种如权利要求1所述的tb-双键-吡啶鎓衍生物的应用，其特征在于所述第一衍生物(13)、第二衍生物(14)、第三衍生物(15)在制备癌症光动力治疗药物中的应用。

6.根据权利要求4所述的tb-双键-吡啶鎓衍生物的应用，其特征在于，所述的抗菌是针对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌mrsa的抑制。

7.根据权利要求5所述的tb-双键-吡啶鎓衍生物的应用，其特征在于，所述的癌症光动力治疗是针对人非小细胞肺癌细胞a549的抑制。

技术总结
本发明提供了一类TB‑双键‑吡啶鎓衍生物及其制备方法和应用，选用4‑溴苯胺、多聚甲醛、DMF、三种吡啶衍生物和碘甲烷为原料，通过多步反应合成得到：三个TB‑双键‑吡啶鎓衍生物具有优异的光物理性质、pH适用范围、黏度响应、AIE性质以及良好的生物相容性。DCHA探针检测三个产物均能产生ROS，同等条件下14的ROS产量更高。DHR123探针和EPR检测出三个化合物都能产生超氧阴离子。抗菌实验结果表明，14对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌均表现出优异的aPDT活性(8μmol·L<supgt;‑1</supgt;时对抑菌率分别为92％和96％)。14对人支气管上皮细胞的暗毒性较低但光毒性大，对A459细胞暗毒性和光毒性都较大，且安全系数SI大，具有开发为抗肺癌新药的潜力。

技术研发人员：苑睿,吴翚,李连峰,宛瑜,张鹏,周生亮
受保护的技术使用者：江苏师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15