一种巴豆苷及其类似物的合成方法

本发明属于药物化学，具体涉及一种巴豆苷及其类似物的合成方法。

背景技术：

1、巴豆苷(crotonoside，又叫异鸟苷，cas1818-71-9)，是一种天然核苷类化合物，最早从中药巴豆种子中分离得到。巴豆种子属于大戟科植物巴豆crotontig liuml.的干燥成熟果实，是传统的中药材。巴豆苷是巴豆重要的活性成分。研究显示，巴豆苷具有多种生理活性，如能够增进肠道蠕动、降低血压，能够刺激大脑使amp(腺苷酸)富集，对小鼠s180腹水瘤和ehrlich实体肿瘤都有显著的抑制作用，可通过抑制flt3和hdac3/6在急性髓性白血病(aml)细胞中表现出选择性的后抑制作用，可以通过调节兔心室肌细胞钠钙通道而具有抗心律失常作用。另外，巴豆苷是生物体内rna的结构片段鸟苷的异构体，可作为鸟苷类似物嵌入rna片段中并进行基因表达，从而在生化研究中具有重要用途。其和巴豆苷类似的2-羰基嘌呤衍生物，也具有较好的生理活性。

2、目前，巴豆苷除了从天然资源中分离得到以外，化学合成法主要有以下三种路线：

3、1)2-取代(i、cl或nh2)腺苷经过光照水解或重氮化反应得到，但是选择性差，收率很低，或者2-羟基-6-硫取代嘌呤核苷经氨解得到，但是原料合成难度大；

4、2)异鸟嘌呤经硅醚保护后和基团保护的核糖在tmsotf或sncl4催化下缩合，再脱除保护基得到，缺点是步骤多，收率低，异鸟嘌呤的合成难度也很大；

5、3)氨基咪唑甲酰胺核苷经环合仿生合成异鸟苷，但收率很低，不具有合成上的价值。

6、以上三种反应路线限制了巴豆苷合成规模的扩大。从廉价易得的原料合成得到巴豆苷可以避免从天然产物中分离、提取的繁琐步骤，也可以解决现有化学合成方法中存在的收率低等问题，对于扩大巴豆苷的来源，从而扩大其应用范围具有重要意义。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的不足，本发明提供了以2-硝基嘌呤衍生物为原料，在乙酰羟肟酸和碱金属或碱土金属的碳酸盐m2co3存在下，有机溶剂中加热反应，得到巴豆苷及其类似物。而2-硝基嘌呤衍生物可通过廉价嘌呤核苷，通过四丁基硝酸铵/三氟甲磺酸酐体系合成，有较多报道，方法成熟便捷。通过采用该方法得到巴豆苷及其类似物，成本低，操作简便，反应条件温和，底物适应性好，表明了该合成方法的优越性和简便性。

2、本发明的技术方案是：一种巴豆苷及其类似物的合成方法，通过以下反应方程式进行合成：

3、

4、其中：m选自碱金属或碱土金属；r1选自氢、烷基、烯丙基、苄基、2-氯苄基、p选自氢、乙酰基或苯甲酰基；r2选自氢、氯、氟、甲氧基或氨基。

5、包括以下步骤：以2-硝基嘌呤衍生物a为原料，在乙酰羟肟酸和m2co3存在下，有机溶剂中加热反应，得到巴豆苷及其类似物b；

6、进一步地，在上述技术方案中，m2co3选自na2co3、k2co3或cs2co3。

7、进一步地，在上述技术方案中，2-硝基嘌呤衍生物a、乙酰羟肟酸与m2co3摩尔比为1:1.5～4.5:2～6。

8、进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自水、乙醇、甲醇、乙腈、二甲基亚砜中的一种或多种。

9、进一步地，在上述技术方案中，反应温度为50-100℃，反应时间为2～24h。

10、进一步地，在上述技术方案中，所述产物出于结构描述方便，本申请中均以结构b表示。

11、通过采用该方法得到巴豆苷及其类似物，成本低，操作简便，反应条件温和，底物适应性好，表明了该合成方法的优越性和简便性。

12、根据化学反应的基本原理，2-硝基转化为2-羟基的方法为水解反应，而为了增加羟基的亲核性，需要高浓度的氢氧化钠、四丁基氢氧化铵等强碱。乙酰羟肟酸可以和弱碱碳酸钾等反应，氧原子具有较好的亲核性，可以和2-硝基反应，得到中间体iii，而iii不稳定，随机重排得到目标产物ii。采用方程式表示如下：

13、

14、在反应过程中，乙酰氨基增加了氧原子的亲核性，弥补了高浓度的氢氧化钠、四丁基氢氧化铵等强碱的不足。

技术特征：

1.一种巴豆苷及其类似物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以2-硝基嘌呤衍生物a为原料，在乙酰羟肟酸和m2co3存在下，有机溶剂中加热反应，得到巴豆苷及其类似物b；反应方程式表示如下：

2.根据权利要求1所述巴豆苷及其类似物的合成方法，其特征在于：m2co3选自na2co3、k2co3或cs2co3。

3.根据权利要求1所述巴豆苷及其类似物的合成方法，其特征在于：2-硝基嘌呤衍生物a、乙酰羟肟酸与m2co3摩尔比为1:1.5-4.5:2-6。

4.根据权利要求1所述巴豆苷及其类似物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选自水、乙醇、甲醇、乙腈、二甲基亚砜中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述巴豆苷及其类似物的合成方法，其特征在于：反应温度为50-100℃，反应时间为2-24h。

技术总结
本发明公开了一种巴豆苷及其类似物的合成方法，属于药物化学技术领域。以2‑硝基嘌呤衍生物为原料，在乙酰羟肟酸和碱金属/碱土金属的碳酸盐存在下，有机溶剂中加热反应，得到巴豆苷及其类似物。本发明得到巴豆苷及其类似物的方法，具有成本低，操作简便，反应条件温和，底物适应性好的优点，为该类化合物制备提供了简洁途径。

技术研发人员：夏然,马国扬,孙莉萍,于梦颖,牛久靓,袁新航
受保护的技术使用者：新乡学院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15