一种喹硫平中间体的制备方法与流程

本申请涉及医药化工领域，尤其是涉及一种喹硫平中间体的制备方法。

背景技术：

1、喹硫平是一种新型的吩噻嗪类抗精神病药，为脑内多种神经递质受体拮抗剂，可阻断脑内多种神经递质受体，由于其能阻断肾上腺素α1和组胺h1受体、对胆碱能m受体和苯二氮口受体几乎无亲和力且对抗精神病药物活性测定如条件回避反射呈阳性结果，近年来市场不断扩大。

2、目前，在喹硫平的合成工艺中，喹硫平的中间体2-氨基-2'羧基二苯硫醚常使用2-硝基-2'-羧基二苯硫醚还原硝基制得，常用的还原方法有铁粉还原、雷尼镍加氢气还原、钯炭加氢还原以及保险粉法还原。在上述制备过程中，通过将2-硝基-2'-羧基二苯硫醚溶解在有机溶剂溶剂中进行反应，最后再通过萃取或者蒸发溶剂获得2-氨基-2'羧基二苯硫醚。

3、2-硝基-2'-羧基二苯硫醚的结构式如下：

4、

5、2-氨基-2'羧基二苯硫醚的结构式如下：

6、

7、但是，使用有机溶剂以及通过萃取或蒸发溶剂制备2-氨基-2'羧基二苯硫醚，一方面有机溶剂的使用经济成本高、且溶剂蒸发存在环保问题和安全问题，另一方面，制得的2-氨基-2'羧基二苯硫醚的收率和纯度低。

技术实现思路

1、为了改善2-氨基-2'羧基二苯硫醚的制备过程中经济成本高、存在环保问题和安全问题且制得的2-氨基-2'羧基二苯硫醚的收率和纯度低的问题，本申请提供一种喹硫平中间体的制备方法。

2、本申请提供的一种喹硫平中间体的制备方法采用如下的技术方案：

3、一种喹硫平中间体的制备方法，包括以下步骤：

4、s1.将2-硝基-2'-羧基二苯硫醚加入碱性溶液中得到原料液；

5、s2.将原料液、活性炭、三氯化铁和水合肼溶液混合，在82-92℃条件下反应1.5-6h，过滤，收集滤液；

6、s3.调节ph至3-4，析晶，离心，洗涤，得到2-氨基-2'羧基二苯硫醚。

7、通过采用上述技术方案，在进行喹硫平中间体的还原制备时，将2-硝基-2'-羧基二苯硫醚通过碱性溶液生成盐溶解分散，然后在加入活性炭和三氯化铁后的催化作用下硝基与水合肼反应，然后调节ph至3-4使得2-氨基-2'羧基二苯硫醚从溶液中析出，最后对析出物进行离心和水洗涤得到喹硫平中间体，通过在碱性溶液中将硝基通过水合肼还原成氨基，尽可能避免了使用有机溶剂，降低了生产成本，另外在使用碱性溶液溶解2-硝基-2'-羧基二苯硫醚的基础上，待反应后，调节ph至3-4，使得2-氨基-2'羧基二苯硫醚从溶液中析出，提高了喹硫平中间体的收率和纯度。

8、可选的，步骤s2中，反应温度可以为82-85℃、85-90℃、90-92℃。

9、可选的，步骤s2中，反应温度可以为82℃、83℃、85℃、87℃、90℃、92℃。

10、可选的，所述2-硝基-2'-羧基二苯硫醚与所述三氯化铁的重量比为(9-14.3)：1。

11、可选的，所述2-硝基-2'-羧基二苯硫醚与所述三氯化铁的重量比为(9-11.1)：1、(11.1-14.3)：1。

12、可选的，所述2-硝基-2'-羧基二苯硫醚与所述三氯化铁的重量比为(10：1)、(12：1)、(13：1)。

13、优选地，所述三氯化铁和所述活性炭的重量比为1：(0.56-0.9)。

14、可选的，所述三氯化铁和所述活性炭的重量比为1：(0.56-0.72)、1：(0.72-0.9)。

15、可选的，所述三氯化铁和所述活性炭的重量比为(1：0.6)、(1：0.7)、(1：0.8)。

16、优选地，所述步骤s1中，所述碱性溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液和碳酸钾水溶液中的一种或多种。

17、优选地，所述碱性溶液选自质量分数为3％-10％的碱性溶液。

18、通过采用上述技术方案，通过调控2-硝基-2'-羧基二苯硫醚与三氯化铁的比例以及三氯化铁和活性炭的比例，将三氯化铁加入碱性溶液中，部分三氯化铁在溶液中形成氢氧化铁胶体，氢氧化铁在活性炭的吸附作用下分散在反应体系中，提高了还原反应的催化效果和均匀程度，提高了喹硫平中间体的收率和纯度。

19、可选的，所述步骤s2中，混合的具体步骤为：将原料液升温到50-65℃，加入活性炭、三氯化铁，继续升温至82-92℃，加入水合肼溶液，混匀。

20、优选地，所述步骤s2中，将原料液升温到50-65℃，加入活性炭、三氯化铁，继续升温至85-92℃，加入水合肼溶液，混匀。

21、优选地，所述步骤s2中，所述水合肼溶液中水合肼的质量分数为20％-80％。

22、优选地，所述步骤s2中，将所述水合肼溶液滴入反应体系中，控制所述水合肼溶液的滴加速度为4-8g/h。

23、通过采用上述技术方案，通过将活性炭和三氯化铁加入预热的原料液中，提高了三氯化铁和活性炭在原料液中的分散效果，并且促进了三氯化铁的水解，提高了形成氢氧化铁胶体在原料液中分布的均匀程度，并且进一步控制反应温度、水合肼溶液的浓度、水合肼溶液的滴加速度以及水合肼溶液的滴加时长，从而在保持反应速度的同时，降低反应体系中副产物的含量，提高了喹硫平中间体的收率和纯度。

24、可选的，所述步骤s3中使用盐酸或硫酸调节ph。

25、优选地，所述步骤s3中，使用浓度为5.8-6.2mol/l的盐酸调节ph，所述盐酸中添加氯化铵，氯化铵与氯化氢的摩尔比为(0.3-1):6。

26、优选地，将添加有氯化铵的盐酸滴入滤液。

27、通过采用上述技术方案，通过加入添加有氯化铵的盐酸并且控制ph值，使得2-氨基-2'羧基二苯硫醚从溶液中析出的同时降低杂质和副产物的析出量，进一步提高了制得的喹硫平中间体的收率和纯度。

28、综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：

29、1通过在碱性溶液中将硝基通过水合肼还原成氨基，尽可能避免了使用有机溶剂，降低了生产成本，另外在使用碱性溶液溶解分散2-硝基-2'-羧基二苯硫醚的基础上，在反应后调节ph，使得2-氨基-2'羧基二苯硫醚从溶液中析出，提高了喹硫平中间体的收率和纯度；2通过将活性炭和三氯化铁加入预热的原料液中，提高了三氯化铁和活性炭在原料液中的分散效果，并且促进了三氯化铁的水解，提高了形成氢氧化铁胶体在原料液中分布的均匀程度，并且进一步控制反应温度、水合肼溶液的浓度、水合肼溶液的滴加速度以及水合肼溶液的滴加时长，从而在保持反应速度的同时，降低反应体系中副产物的含量，提高了喹硫平中间体的收率和纯度；

30、3.通过加入添加有氯化铵的盐酸并且控制ph值，使得2-氨基-2'羧基二苯硫醚从溶液中析出的同时降低杂质和副产物的析出量，进一步提高了制得的喹硫平中间体的收率和纯度。

技术特征：

1.一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于：所述2-硝基-2'-羧基二苯硫醚与所述三氯化铁的重量比为（9-14.3）：1。

3.根据权利要求1所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于：所述三氯化铁和所述活性炭的重量比为1：（0.56-0.9）。

4.根据权利要求1所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中，所述碱性溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液和碳酸钾水溶液中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤s2中，混合的具体步骤为：将原料液升温到50-65℃，加入活性炭、三氯化铁，继续升温至82-92℃，加入水合肼溶液，混匀。

6.根据权利要求5所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤s2中，所述水合肼溶液中水合肼的质量分数为20%-80%。

7.根据权利要求6所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤s2中，将所述水合肼溶液滴入反应体系中，控制所述水合肼溶液的滴加速度为4-8g/h。

8.根据权利要求1所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤s3中使用盐酸或硫酸调节ph。

9.根据权利要求8所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤s3中，使用浓度为5.8-6.2mol/l的盐酸调节ph，所述盐酸中添加氯化铵，氯化铵与氯化氢的摩尔比为（0.3-1）:6。

10.根据权利要求9所述的一种喹硫平中间体的制备方法，其特征在于：将添加有氯化铵的盐酸滴入滤液。

技术总结
本申请公开了一种喹硫平中间体的制备方法，涉及医药化工领域，其包括以下步骤：S1.将2‑硝基‑2'‑羧基二苯硫醚加入碱性溶液中得到原料液；S2.将原料液、活性炭、三氯化铁和水合肼溶液混合，在82‑92℃条件下反应1.5‑6h，过滤，收集滤液；S3.调节pH至3‑4，析晶，离心，洗涤，得到2‑氨基‑2'羧基二苯硫醚。本申请具有降低生产成本、提高制得的喹硫平中间体的收率和纯度的效果。

技术研发人员：方志刚,夏贵溪,闫以瑞
受保护的技术使用者：武汉世吉药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16