一种阿福拉纳的制备方法与流程

本发明涉及医药制备，具体涉及一种阿福拉纳的制备方法。

背景技术：

1、阿福拉纳(afoxolaner)，通用名：阿福拉纳咀嚼片，商品名尼可信(nexgard)，新一代犬用口服体外驱虫药，由勃林格殷格翰公司研制生产，属于异噁唑啉类药物。该药于2017年8月在中国获批上市，是国内首个兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。其作用原理为：通过抑制gaba氯离子通道，使节肢动物神经高度兴奋导致死亡，是革命性强效杀虫剂。其中文化学名为4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异恶唑基]-氮-[2-氧-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺，结构式如下：

2、

3、目前，该药物在宠物驱虫药领域中市场发展良好。

4、现有技术中，制备阿福拉纳重点在于异噁唑环的生成及侧链的引入，其中，异噁唑环的生成是关键步骤，现有的合成方法存在很多不足，如专利wo2009002809a2公开一种制备阿福拉纳的方法，该专利公开的制备路线较长，异噁唑环的生成步骤收率较低，较难纯化，且在最后对接步骤用到了催化剂存在下的插羰反应。专利wo2013021949a1中异噁唑环的合成采用两个相应的酮a、b先进行缩合，再与羟胺反应制得阿福拉纳；专利cn112457267a通过进行[3+2]成环反应制得阿福拉纳。以上制备阿福拉纳的方法，其异噁唑环生成步骤存在收率低、成品杂质较多且不易于纯化，杂质容易被带入成品中，而使得成品的精制更加困难，生产难度大，能耗高，成本较高操作繁琐，产生的三废多，在激烈的市场竞争下，无论是成本还是产品质量均难以有优势。

5、但是，发明人经研究发现，在异噁唑环合成之前引入侧链的方法存在有，原料不易获得，价格昂贵，且降低了分子极性的缺陷；同时，在后续环合反应的后处理过程中，。

6、因此，开发出新的、更适合产业化的、成本更低、纯度更高的制备阿福拉纳的方法十分必要。

技术实现思路

1、针对上述阿福拉纳的制备方法，其存在异噁唑环的生成步骤收率低、成品杂质较多且不易于纯化，操作繁琐，产生的三废多的技术问题，本发明提供一种阿福拉纳的制备方法，该方法具有收率高、纯度好、操作简便、三废少、适合工业化生产的特点。

2、为解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：

3、本发明提供一种阿福拉纳的制备方法，通过中间体iii与2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、缩合剂，在20℃-30℃温度条件下，经过缩合反应制得阿福拉纳；

4、具体的，所述中间体iii在反应溶剂、缩合剂存在下，与2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐于20℃-30℃温度条件下进行反应，反应完全后，经萃取、洗涤、减压浓缩、结晶、干燥，制得阿福拉纳；

5、更具体的，所述中间体iii在反应溶剂dmf、缩合剂一1-羟基苯并三唑、缩合剂二1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下，与2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐于20℃-30℃温度条件下进行反应，反应0.5-3h，加入三乙胺继续反应至反应完全，经萃取、洗涤、减压浓缩、结晶、干燥，制得阿福拉纳；

6、所述中间体iii、2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的摩尔比值为1:1至1:1.5。

7、所述中间体iii、缩合剂1的摩尔比值为1:1至1:1.5。

8、所述中间体iii、缩合剂2的摩尔比值为1:1至1:1.5。

9、所述中间体iii，具有如下的结构式：

10、

11、所述中间体iii通过以下方法制备获得；

12、所述方法为，将中间体ii溶解于甲醇中，加入氢氧化锂，在60℃-65℃温度条件下，反应2-6h后，经减压浓缩、加入甲基叔丁基醚，用盐酸调节ph＜1，甲基叔丁基醚萃取，洗涤、去除溶剂，制得中间体iii；

13、所述中间体ii，具有如下的结构式：

14、

15、所述中间体ii与氢氧化锂的摩尔份比值为1：1.2至1：10。

16、所述中间体ii的制备方法为，通过中间体a在溶剂、催化剂存在下、与中间体i在50℃-70℃温度条件下，经过成环反应制得中间体ii；

17、具体的，所述中间体a在溶剂、催化剂存在下，中间体i溶解于dmf中，混合后于50℃-70℃温度条件下进行反应，反应完全后，经萃取、洗涤、减压浓缩、柱层析，制得中间体ii；

18、更具体的，所述中间体a在溶剂n-甲基吡咯烷酮、催化剂n-甲基吗啉存在下，中间体i溶解于dmf中，混合后于58℃-62℃温度条件下进行反应，反应完全后，经甲基叔丁基醚萃取、氯化钠水溶液洗涤、减压浓缩、柱层析，制得中间体ii；

19、所述中间体a、中间体i的摩尔比值为1:1至1:1.5。

20、所述中间体i、催化剂的摩尔比值为1:1至1:1.5。

21、所述中间体i，具有如下的结构式：

22、

23、所述中间体a，具有如下的结构式：

24、

25、中间体a可以通过市售渠道购买或者采用文献的方法自制。

26、与现有技术相比，本发明包括以下有益的技术效果：

27、1、本发明提供的一种全新的阿福拉纳的制备方法，通过创造性的设计关键中间体异噁唑环的生成步骤，采用中间体i和中间体a经环化反应制得中间体ii后，中间体ii经脱甲基反应制得中间体iii，中间体iii与2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐经缩合制得阿福拉纳；有效克服现有的在异噁唑环生成步骤收率低、成品杂质较多且不易于纯化，操作繁琐，产生的三废多的技术问题，本发明的方法具有收率高、纯度好、操作简便、三废少、适合工业化生产的特点。

28、2、本发明的阿福拉纳的制备方法，中间体ii收率可达90％，纯度达99％，中间体iii收率可达95％，纯度可达99％，最终制得的阿福拉纳hplc纯度99％以上，收率84％以上。

29、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

30、本发明中，如“化合物1”和“式1所示的化合物”和“式1”的表述，表示的是同一个化合物。

技术特征：

1.一种阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述方法为，中间体iii与2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、缩合剂，在20℃-30℃温度条件下，经过缩合反应制得阿福拉纳；

2.根据权利要求1所述的阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述中间体iii、2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的摩尔比值为1:1至1:1.5。

3.根据权利要求1或2所述的阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述缩合剂包括缩合剂一和缩合剂二，所述缩合剂一为1-羟基苯并三唑，所述缩合剂二为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。

4.根据权利要求1-3任一所述的阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述中间体iii、缩合剂1的摩尔比值为1:1至1:1.5。

5.根据权利要求1-3任一所述的阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述中间体iii、缩合剂2的摩尔比值为1:1至1:1.5。

6.根据权利要求1所述的阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述中间体ii与氢氧化锂的摩尔份比值为1：1.2至1：10。

7.根据权利要求1所述的阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述中间体a、中间体i的摩尔比值为1:1至1:1.5。

8.根据权利要求1所述的阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述中间体i、催化剂的摩尔比值为1:1至1:1.5。

9.根据权利要求1所述的阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述中间体iii在反应溶剂、缩合剂存在下，与2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐于20℃-30℃温度条件下进行反应，反应完全后，经萃取、洗涤、减压浓缩、结晶、干燥，制得阿福拉纳。

10.根据权利要求1所述的阿福拉纳的制备方法，其特征在于，所述中间体iii在反应溶剂dmf、缩合剂一1-羟基苯并三唑、缩合剂二1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐存在下，与2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐于20℃-30℃温度条件下进行反应，反应0.5-3h，加入三乙胺继续反应至反应完全，经萃取、洗涤、减压浓缩、结晶、干燥，制得阿福拉纳。

技术总结
本发明涉及一种阿福拉纳的制备方法，属于医药制备技术领域。现有的阿福拉纳的制备方法中，异噁唑环的生成步骤普遍存在收率低、成品杂质较多且不易于纯化，操作繁琐，产生的三废多的技术问题，本发明采用中间体I和中间体A经环化反应制得中间体II后，中间体II经脱甲基反应制得中间体III，中间体III与2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺盐酸盐经缩合制得阿福拉纳；有效克服上述技术问题，本发明的方法具有收率高、纯度好、操作简便、三废少、适合工业化生产的特点中间体II收率可达90％，纯度达99％，中间体III收率可达95％，纯度可达99％，最终制得的阿福拉纳HPLC纯度99％以上，收率84％以上。

技术研发人员：陈仔玲,金艳娟,何光明
受保护的技术使用者：长沙创新药物工业技术研究院有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16