一种3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物的合成方法

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物的合成方法。

背景技术：

1、异香豆素是天然产物的核心结构，是有机化合物的重要骨架，目前为止，已有近400种含异香豆素骨架结构的化合物从自然界中分离出来。异香豆素属于苯并吡喃酮类化合物，因其具有独特生物和药理活性，而被广泛应用于生物医学等领域的研究中。除此之外，异香豆素衍生物还具有抗菌、抗过敏、抗hiv和抗肿瘤等生物活性，其中包括茵陈炔内酯(capilarin)和仙鹤草内酯(agrimonolide)等，在医学研究中呈现出广阔的应用前景。

2、以往合成异香豆素类衍生物的方法大多需要高温强酸等反应条件，存在反应条件苛刻，产率低，反应后提纯困难等问题。例如，2007年，badaruddin课题组开发了一种构建仙鹤草内酯的方法，首先使用3,5-二甲氧基苯甲醛为原料，经过多步合成可得到异香豆素衍生物，虽然路线简单，但构建内酯环的反应温度较苛刻(chin.j.chem.,2007,25,102-104)。

3、近年来，过渡金属催化构建异香豆素类化合物方面也取得了很大的进展，例如，2020年，黄学良教授课题组利用pd催化的卡宾桥联c-h键活化策略完成了含异香豆素骨架的isoxepac片段的合成。该反应条件相对温和、底物的适用性广，同时还具有良好的区域选择性(eur.j.org.chem.,2020,6,723-727)。

4、尽管上述方法取得了良好的进展，但开发新型、绿色和高效的合成结构多样的异香豆素衍生物方法仍然具有重要的研究意义。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物的制备方法。在铑催化剂和添加剂存在下，一步即可完成3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物的合成，高效率得到异香豆素类结构化合物。该方法具有如下优势：本发明可以通用，反应条件温和，反应时间短，成本低，反应路径合理，可高效制备该类型的化合物。

2、本发明所述3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物，其结构通式表示如下：其中：r选自c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、三氟甲基；r1选自c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、苯基、酯基、卤素、三氟甲基，r2选自c1-c4烷基；r3选自c1-c4烷基。

3、本发明所述3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物的合成方法，包括如下步骤：将2-(乙炔基吡啶)苯甲酸叔丁酯类化合物1、重氮类化合物2、铑催化剂和乙酸盐混合，有机溶剂加热反应，得到3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物3。

4、其合成路线表示如下：

5、

6、其中：r选自c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、三氟甲基，r1选自c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、苯基、酯基、卤素、三氟甲基，r2选自c1-c4烷基，r3选自c1-c4烷基。

7、进一步地，在上述技术方案中，所述铑催化剂选自常见市场上可获得铑催化剂，如[cp*rhcl2]2。

8、进一步地，在上述技术方案中，所述乙酸盐选自lioac、naoac、koac。

9、进一步地，在上述技术方案中，所述化合物1、化合物2、铑催化剂与乙酸盐摩尔比为1.0:1.2-1.5:0.01-0.04:1.0-1.5。

10、进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自六氟异丙醇。

11、进一步地，在上述技术方案中，加热反应温度为30-80℃。

12、进一步地，在上述技术方案中，反应无需惰性气体保护，可在空气中直接进行。

13、为了对反应机理进行研究，做了如下对比试验，结果如下：

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15、根据以上对比实验结果，推测的可能反应机理，采用反应式表示如下：

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17、发明有益效果

18、本发明可高效率得到3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物，本发明的优势在于：高效合成此类化合物，反应条件温和，底物适用范围广，反应路径合理，后处理简单。

技术特征：

1.一种3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-(乙炔基吡啶)苯甲酸叔丁酯类化合物1、重氮类化合物2、铑催化剂和乙酸盐混合，在有机溶剂中，加热反应得到3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物3；反应方程式表示如下：

2.根据权利要求1所述3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物，其特征在于：所述铑催化剂为[cp*rhcl2]2。

3.根据权利要求1所述3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物，其特征在于：所述乙酸盐选自lioac、naoac、koac。

4.根据权利要求1所述3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物，其特征在于：所述化合物1、化合物2、铑催化剂与乙酸盐摩尔比为1.0:1.2-1.5:0.01-0.04:1.0-1.5。

5.根据权利要求1所述3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物，其特征在于：有机溶剂为六氟异丙醇。

6.根据权利要求1所述3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物，其特征在于：所述加热反应温度为30-80℃。

7.根据权利要求1-6任意一项所述3-吡啶-4-烯醇取代异香豆素类化合物，其特征在于：反应在空气中进行。

技术总结
本发明提供了一种3‑吡啶‑4‑烯醇取代异香豆素类化合物的制备方法，属于有机化学领域。以2‑(乙炔基吡啶)苯甲酸叔丁酯类化合物1和重氮类化合物2为原料，在[Cp*RhCl2]2和NaOAc存在下，在HFIP中加热反应，得到3‑吡啶‑4‑烯醇取代异香豆素类化合物3。本发明方法一步反应即可完成，反应条件温和，产物种类丰富多样，最高收率达到97％。

技术研发人员：田苗苗,杨冰洁,刘丙贤
受保护的技术使用者：河南师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16