一种头孢呋辛内酯的制备方法与流程

本发明属于化学药物合成领域，具体涉及一种头孢呋辛内酯的制备方法。

背景技术：

1、头孢呋辛(英文通用名为cefuroxime)，由英国葛兰素·史克公司(gsk)研制并生产上市，是第二代广谱的半合成头孢菌素类药物，具有疗效好、副作用低、疗效确切及对b-内酰胺酶稳定等优点。目前，头孢呋辛钠已经进入国家基本药物目录，并在国内大量上市。

2、随着中国正式进入ich成员国，国家对药品监管要求的不断提高，药物的研发应按照ich的指导原则进行开发，ich指导原则q3a针对有机杂质控制原则：申请人应对新原料药在合成、精制和储存过程中那些实际存在的和最可能产生的潜在杂质进行综述。具体在头孢呋辛钠的注册研究中，头孢呋辛内酯是头孢呋辛生产过程中的主要降解杂质，也会在头孢呋辛钠储存、运输过程中降解杂质，同时也是欧洲药典ep9.0中列出的头孢呋辛钠的杂质h，因此在研究头孢呋辛钠时，头孢呋辛内酯必须作为已知杂质进行研究和控制的杂质，其结构式如下：

3、

4、q3a针对有机杂质的方法开发要求：可用各种技术测定有机杂质的含量，这些技术包括把杂质的响应值与适当的对照品的响应值比较或与药物本身的响应值比较。应根据使用目的，对分析过程中用于控制杂质的对照品进行定性和定量。本发明的目的就是为了实现一种能够合成杂质的制备方法，从而得到杂质对照品，从而能够针对本发明的杂质进行响应值的研究，从而确认杂质的含量。

5、邓贵福发表的《注射用头孢呋辛钠杂质谱研究》中公开了对于头孢呋辛(cefuroxime)，对其药品的杂质谱进行研究，明确杂质结构和产生机理，对改进生产工艺，优化储存条件，提高产品质量具有重要意义。该文献中杂质h为头孢呋辛内酯，该杂质为头孢呋辛或去氨甲酰头孢呋辛在存放过程中由于高温或光照等的影响而发生分子内酯化反应而得的内酯物；属于3个较大杂质中的一种，均可由头孢呋辛钠降解产生，需要有针对性地制定科学的限度，以更好控制产品质量。

6、欧洲药典中也记载了杂质h(头孢呋辛内酯)，说明对头孢呋辛内酯时必要且实用的。

7、因此本发明的杂质对头孢呋辛钠在合成和储存过程中有机杂质研究具有重要的意义，进而保证头孢呋辛钠的用药安全。

8、目前头孢呋辛内酯的杂质对照品合成工艺较复杂，价格较高，不利于开展杂质研究，而中国专利cn102898439a中公开了用去乙酰头孢呋辛作为原料，在有机溶剂中加入无机酸发生酯化反应得到头孢呋辛内酯的方法，该制备方法虽然可得到纯度较高的产物，但制备过程操作复杂，酯化过程的ph控制容易导致主成分破坏的副反应发生，并且合成过程使用了有机溶剂，对环境有一定的污染。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种合成工艺简单、产品收率高、纯度高，更安全环保的头孢呋辛内酯的合成方法，降低头孢呋辛内酯对照品的价格，有利于开展相关质量研究。

2、本发明采用的技术方案是：

3、本发明提供了一种头孢呋辛内酯的制备方法，包括：

4、以去乙酰头孢呋辛为原料，在高温高湿条件下，进行分子内脱水形成头孢呋辛内酯。

5、具体包括以下步骤：

6、s1，将去乙酰头孢呋辛和水混合，得到混合物；优选地，所述水为纯化水。

7、s2，将步骤s1得到的混合物在70～90℃下反应70～90℃。

8、进一步地，所述步骤s1中，所述去乙酰头孢呋辛和水的质量比为0.2：1～0.4：1。

9、进一步地，还包括步骤s3，所述步骤s3包括：将步骤s2得到的产物经过滤、洗涤、干燥后得到头孢呋辛内酯。

10、进一步地，所述洗涤步骤用水洗涤，洗涤次数为一次，洗涤所用水的质量为去乙酰头孢呋辛质量的3-6倍。

11、优选地，所述洗涤步骤用水为纯化水。

12、进一步地，所述干燥包括干燥直至产物的含水量小于1％。

13、所述含水量为质量分数。

14、进一步地，所述干燥过程中，干燥温度为40～70℃干燥5～10h。

15、本发明的有益效果是：

16、在开发头孢呋辛钠合成工艺中，发现去乙酰头孢呋辛在干燥过程中，发生内酯化反应，产生头孢呋辛内酯，特别是在前期干燥含水量高时，头孢呋辛内酯产生速率较快，以此为基础，研究了破坏性条件下影响头孢呋辛内酯生成的因素，利用去乙酰头孢呋辛微溶于水、产物头孢呋辛内酯不溶于水，同时提供高温和高湿的条件下，直接由反应物固体转化为产物固体，产物析出条件下反应不断正向进行，最后得到高纯度的产物，反应简单，产品纯度高。

17、(1)本发明为固相反应合成杂质，未使用常规的溶解后液相反应，设计合理的反应温度，产品直接从固态转为固态，一步合成目标产物，过程中只使用纯化水作为溶剂，对环境无污染，安全环保，同时有效降低了生产成本。

18、(2)本发明反应步骤简单，一锅法制备，不需要转相纯化、调ph等步骤，反应结束即过滤、干燥，操作简单易控，提高了目标产品的收率，重量收率可达85％以上。

19、(3)本发明未使用有机溶剂和其它试剂，只使用纯化水提供高湿环境，反应单一，生成副反应杂质少，产品纯度不低于98.0％，最高可达99.3％。

20、(4)本发明解决了头孢呋辛钠注册申报过程中主要杂质对照品制备问题，有利于后续的结构解析与药理研究，对提高头孢呋辛钠的质量和降低临床用药的风险等，具有重要的理论意义和实际应用价值。

技术特征：

1.一种头孢呋辛内酯的制备方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛内酯的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，所述去乙酰头孢呋辛和水的质量比为0.2：1～0.4：1。

3.根据权利要求1所述的一种头孢呋辛内酯的制备方法，其特征在于，还包括步骤s3：将步骤s2得到的产物经过滤、洗涤、干燥后得到头孢呋辛内酯。

4.根据权利要求3所述的一种头孢呋辛内酯的制备方法，其特征在于，所述洗涤步骤用水洗涤，洗涤次数为一次，洗涤所用水的质量为去乙酰头孢呋辛质量的3-6倍。

5.根据权利要求3所述的一种头孢呋辛内酯的制备方法，其特征在于，所述干燥包括干燥直至产物的含水量小于1％。

6.根据权利要求5所述的一种头孢呋辛内酯的制备方法，其特征在于，干燥温度为40～70℃，干燥5～10h。

7.根据权利要求4所述的一种头孢呋辛内酯的制备方法，其特征在于，洗涤步骤用水为纯化水。

技术总结
本发明公开了一种头孢呋辛内酯的制备方法，包括：以去乙酰头孢呋辛为原料，在高温高湿条件下，进行分子内脱水形成头孢呋辛内酯；具体包括以下步骤：S1，将去乙酰头孢呋辛和水混合，得到混合物；S2，将步骤S1得到的混合物在70～90℃下反应6～10h。本发明提供了一种合成工艺简单、产品收率高、纯度高，更安全环保的头孢呋辛内酯的合成方法，降低头孢呋辛内酯对照品的价格，有利于开展相关质量研究。

技术研发人员：祁振海,刘湃,程广业,雷影,周玲玲,陈芳芳,刘小敏,刘顺贤
受保护的技术使用者：河北合佳创新医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16