一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法。

背景技术：

1、伏硫西汀(vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药(lundbeck)和日本武田制药(takeda)联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，商品名brintellix，用于重型抑郁症(mdd)的治疗。

2、伏硫西汀主要通过增加中枢神经系统(cns)的五羟色胺(5-ht)浓度发挥抗抑郁作用，与其他选择性5-ht再摄取抑制剂(ssris)或五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snris)相比，伏硫西汀对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响。多项临床试验表明伏硫西汀对于治疗mdd有较好的有效性、安全性和耐受性。

3、中国专利文献cn102617513a中报道了一种“一锅法”制备氢溴酸伏硫西汀的方法，2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚和n-boc-哌嗪在双二亚苄基丙酮钯和rac-binap作用下先反应生成中间体，在120℃高温条件下回流24h制备得n-boc-伏硫西汀，n-boc-伏硫西汀的甲苯溶液与48％氢溴酸回流反应18h制备得氢溴酸伏硫西汀，反应温度高，反应时间长，不适合工业化生产。

4、中国专利文献cn102617513a还公开了另一种“一锅法”制备氢溴酸伏硫西汀的方法，2-溴碘苯和哌嗪在双二亚苄基丙酮钯和rac-binap作用下先反应30min后再与2,4-二甲基苯硫酚在回流条件下反应5h制得伏硫西汀，通过萃取、成盐制备氢溴酸伏硫西汀。该方法虽路线较短，但存在双卤素竞争的副反应，制得的氢溴酸伏硫西汀纯度极低。专利cn104098530a和cn105367516a中对该原研专利方法有进行过重复，该方法杂质较多，特别是位置异构体含量较高，经多次精制仍无法得到高纯度的氢溴酸伏硫西汀。

5、中国专利文献cn110105308a公开了一种伏硫西汀的制备方法，2-溴碘苯，n-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇缩合生成4-(2-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和1-(2-溴苯基)哌嗪的混合物；混合物与2,4-二甲基苯硫酚缩合生成n-boc-伏硫西汀和伏硫西汀混合物；n-boc-伏硫西汀脱除boc保护基再经碱化生成伏硫西汀粗品；伏硫西汀粗品经成盐纯化再碱化游离得到伏硫西汀。该方法分步骤制备路线复杂，脱除保护基后经过成盐纯化然后再碱化后才得到伏硫西汀，工艺较复杂，保护基的脱除与成盐纯化无法同步实现。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明提供了一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法，以2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、n-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇为原料，缩合产物除n-boc伏硫西汀外，意外发现可直接制得伏硫西汀，除n-boc伏硫西汀和伏硫西汀外，其他副产物很少。反应产物无需分离纯化，在氢溴酸/正丙醇条件下可高效率、高收率的制得氢溴酸伏硫西汀粗品，极大地缩短了制备时间，提高了制备效率。起始物料2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚中均含有多个位置异构体杂质，这些位置异构体均会参与后续反应导致成品中含有多个位置异构体杂质。氢溴酸伏硫西汀中位置异构体杂质的去除是该项目公认的一个技术难题。本发明通过对氢溴酸成盐条件进行特定筛选，制得的氢溴酸伏硫西汀粗品中位置异构体含量较低。同时为保证氢溴酸伏硫西汀成品能达到较高的纯度，又进行了氢溴酸伏硫西汀精制方法的开发，使用四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷溶剂体系进行重结晶，对氢溴酸伏硫西汀的杂质去除，特别是位置异构体杂质的去除有较好的效果。

2、本发明具体技术方案如下：

3、一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法，包括如下步骤：

4、(1)以2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、n-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇为原料，加入碱，使用钯催化剂和膦配体催化，反应制得n-boc-伏硫西汀和伏硫西汀。

5、

6、(2)向步骤(1)的反应液中加入氢溴酸的正丙醇溶液，生成氢溴酸伏硫西汀粗品。

7、

8、(3)氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶制得高纯度氢溴酸伏硫西汀。

9、其中步骤(1)中n-boc-伏硫西汀和伏硫西汀的反应历程如下：

10、

11、步骤(1)中碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中的一种或几种。优选叔丁醇钠。

12、步骤(1)中钯催化剂选自双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯(pd(oac)2)、四(三苯基膦)钯中的一种或几种。优选三(二亚苄基丙酮)二钯。

13、步骤(1)中膦配体选自2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯、双(2-二苯基膦苯基)醚、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯中的一种或几种。优选2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯。

14、步骤(1)中甲苯与叔丁醇的体积比为50:1。

15、步骤(1)中反应温度为80℃～120℃。优选110℃～120℃。

16、步骤(1)中2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、n-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇的摩尔比为1:0.98～1.15:1.5～2.5:0.5～4.5。优选为1:1:1.5:1.2。

17、步骤(1)中所述钯催化剂与2-溴碘苯的摩尔比为0.01～0.1:1，优选为0.01:1；膦配体的与2-溴碘苯的摩尔比为0.02～0.4:1，优选为0.02:1。

18、步骤(2)中氢溴酸(48％，质量分数)投料量按2-溴碘苯的摩尔投料量1～5倍计。优选2倍计。

19、步骤(2)中正丙醇与甲苯、叔丁醇的投料体积比为1～5:50:1。优选3:50:1。

20、步骤(2)中反应温度为50℃～80℃。优选60℃～70℃。

21、步骤(3)中氢溴酸伏硫西汀粗品:四氢呋喃:水:乙酸乙酯:正己烷(m/v/v/v/v)＝1:2～8:1～5:1～5:5～10。优选氢溴酸伏硫西汀粗品:四氢呋喃:水:乙酸乙酯:正己烷(m/v/v/v/v)＝1:5.5:1:5:8.5。

22、发明优点：

23、本发明相对于现有技术，巧妙地利用n-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇为原料代替boc保护的哌嗪，利用副反应可直接得到伏硫西汀，该混合产物体系使用氢溴酸/正丙醇可同步实现保护基脱除及成氢溴酸盐。相对于直接使用n-boc-哌嗪作为起始物料的合成路线本发明生产周期大大缩短，且产品纯度也有显著提升。起始物料2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚中均含有多个位置异构体杂质，这些位置异构体均会参与后续反应导致成品中含有多个位置异构体杂质。氢溴酸伏硫西汀中位置异构体杂质的去除是该项目公认的一个技术难题。本发明通过对氢溴酸成盐条件进行特定筛选，制得的氢溴酸伏硫西汀粗品中位置异构体含量较低。同时为保证氢溴酸伏硫西汀成品能达到较高的纯度，又进行了氢溴酸伏硫西汀精制方法的开发，使用四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷溶剂体系进行重结晶，对氢溴酸伏硫西汀的杂质去除，特别是位置异构体杂质的去除有较好的效果。

技术特征：

1.一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中甲苯与叔丁醇的体积比为50:1。

3.根据权利要求2所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中正丙醇与甲苯、叔丁醇的投料体积比为1～5:50:1。

4.根据权利要求3所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中正丙醇与甲苯、叔丁醇的体积比为3:50:1。

5.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中氢溴酸投料量按2-溴碘苯的摩尔投料量1～5倍计。

6.根据权利要求5所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中氢溴酸投料量按2-溴碘苯的摩尔投料量2倍计。

7.根据权利要求5所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为50℃～80℃。

8.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(3)中氢溴酸伏硫西汀粗品:四氢呋喃:水:乙酸乙酯:正己烷的比例(m/v/v/v/v)为1:2～8:1～5:1～5:5～10。

9.根据权利要求8所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(3)中氢溴酸伏硫西汀粗品:四氢呋喃:水:乙酸乙酯:正己烷(m/v/v/v/v)＝1:5.5:1:5:8.5。

10.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中的一种或几种，钯催化剂选自双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯中的一种或几种，膦配体选自外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯、双(2-二苯基膦苯基)醚、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯中的一种或几种。

11.根据权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀的制备方法，其特征在于，钯催化剂与2-溴碘苯的摩尔比为0.01～0.1:1，膦配体与2-溴碘苯的摩尔比为0.02～0.4:1，反应温度为80℃～120℃，2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、n-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇的摩尔比为1:0.98～1.15:1.5～2.5:0.5～4.5。

技术总结
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法，步骤包括以2‑溴碘苯、2,4‑二甲基苯硫酚、N‑苯氧羰基哌嗪和叔丁醇为原料，定向生成含保护基的伏硫西汀衍生物和伏硫西汀，无需分离该混合产物，向反应体系中加入正丙醇与氢溴酸可直接高收率、高效率制得氢溴酸伏硫西汀粗品，氢溴酸伏硫西汀粗品经四氢呋喃/水/乙酸乙酯/正己烷体系重结晶制得高纯度氢溴酸伏硫西汀。该方法具有反应周期短，反应条件温和，原子经济性好，产品收率高，产品纯度高、位置异构体清除能力好等特点，适合工业化生产。

技术研发人员：郭晓,赵宗玉,孙迎基,李铁军,桑伟,鹿慧
受保护的技术使用者：山东锐顺药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16