哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物和应用及其药物组合物

本发明涉及噁唑烷酮截短侧耳素衍生物及其用途，属于抗菌药物。

背景技术：

1、1951年，kavanagh研究组首次从pleurotus mutilus和p.passeckerianus中分离出截短侧耳素，其具有三环二萜结构，对革兰氏阳性菌和支原体具有中等的抗菌活性。目前，已上市的截短侧耳素类衍生物共有4种，泰妙菌素(tiamulin)和沃尼妙林(valnemulin)分别于1979年、1999年被批准作为家禽专用药物，瑞他帕林(retapamulin)于2007年被批准作为人局部感染药物，来法莫林(lefamulin)于2019年被批准作为人全身性治疗药物。除了已上市药物，还有2种处于临床阶段的截短侧耳素类衍生物bc-3205及bc-7013，以及处于临床研究时被终止的阿扎妙林(azamulin)。

2、虽然截短侧耳素在兽用药物上的应用较多，但胃肠道副作用、肝毒性、化合物合成方面的挑战性，都是阻碍截短侧耳素作为人用口服或注射制剂的因素。基于以上因素，科研人员对截短侧耳素进行了大量的衍生改造。1982年，阿扎莫林(azamulin)由于具有出色的体外抑菌活性，使之进入临床研究，但由于该化合物具有较强的毒性，会抑制人肝微粒体的正常代谢(cyp3a4,ic50＝0.03-0.24μm)，因此无法进行后续临床应用。

3、因此，需要研究更多结构新颖、、抗菌活性良好的截短侧耳素衍生物。

技术实现思路

1、针对以上缺陷，本发明解决的技术问题是提供一系列结构新颖、抗菌活性良好的哌嗪作为连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物。

2、本发明哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物，其结构式为式ⅰ所示：

3、

4、其中，r选自氢、卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、三氟甲基、氰基或-nhboc。

5、在本发明的一个实施方式中，r位于间位或对位。

6、在本发明一个具体实施方式中，r选自氢、卤素、-ch3、-och3、三氟甲基、氰基或-nhboc。

7、本发明还提供本发明所述的哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物在制备治疗或预防感染性疾病药物中的应用。

8、在本发明的一个具体实施方式中，所述感染性疾病是由耐药菌引起的，所述耐药菌为革兰氏阳性菌。

9、在一些具体实施例中，所述耐药菌包括金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。

10、本发明还提供一种药物组合物。

11、本发明所述药物组合物，含有活性成分以及药学上可接受的辅料，所述活性成分包括本发明所述的哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物或药学上可接受的盐。

12、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

13、本发明哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物，其结构新颖，具有优良的抗菌活性。从体外抗菌实验可以明显看出，其对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌耐药株atcc33591和atcc43300、金黄色葡萄球菌敏感株atcc2913、表皮葡萄球菌耐药株atcc51625、表皮葡萄球菌敏感株atcc12228表现出优良的抗菌效果，优于泰妙菌素，有望治疗由革兰氏阳性菌引起的细菌感染。

技术特征：

1.哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物，其特征在于：其结构式为式ⅰ所示：

2.根据权利要求1所述的哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物，其特征在于：r位于间位或对位。

3.根据权利要求2所述的哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物，其特征在于：r选自氢、卤素、-ch3、-och3、三氟甲基、氰基或-nhboc。

4.根据权利要求1所述的哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物，其特征在于：其结构式为以下结构式中的任一种：

5.权利要求1～4任一项所述的哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物在制备治疗或预防感染性疾病药物中的应用，所述感染性疾病是由耐药菌引起的，所述耐药菌为革兰氏阳性菌。

6.根据权利要求5所述的哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物在制备治疗或预防感染性疾病药物中的应用，其特征在于：所述耐药菌为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。

7.一种药物组合物，其特征在于：含有活性成分以及药学上可接受的辅料，所述活性成分包括权利要求1～4任一项所述的哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物或其药学上可接受的盐。

技术总结
本发明涉及哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物及其用途，属于抗菌药物技术领域。本发明解决的技术问题是提供一系列结构新颖、抗菌活性良好的哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物。该哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物的结构式为式Ⅰ所示。本发明哌嗪连接的噁唑烷酮截短侧耳素衍生物，其结构新颖，具有优良的抗菌活性。从体外抗菌实验可以明显看出，其对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌耐药株ATCC33591和ATCC43300、金黄色葡萄球菌敏感株ATCC2913、表皮葡萄球菌耐药株ATCC51625、表皮葡萄球菌敏感株ATCC12228表现出优良的抗菌效果，优于泰妙菌素，有望治疗由革兰氏阳性菌引起的细菌感染。

技术研发人员：张园园,付欢,商凤,管梦霞,刘阳,代颜丽,雍灿,罗渲童,田甜,吴彩骏,刘东芳
受保护的技术使用者：西华大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16