一种合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的方法

本发明属于有机合成，具体涉及一种合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的新方法。

背景技术：

1、（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物作为一类重要的结构片段，不仅广泛存在于天然产物和生物活性分子中，同时也是构建药物分子的常用原料之一(参见  j. med. chem.2016, 59, 4611)，因此，这类化合物具有重要的合成价值。在目前已有的合成技术中，以四氢呋喃及其衍生物作为四氢呋喃骨架来源的报道是很少的。例如，ramasastry课题组报道了铋催化、以呋喃醇为原料的分子内亲核取代来构建（四氢呋喃-2-基）呋喃（参见 org.  biomol. chem.2013, 11, 4299）；随后，张永强课题组报道了杂芳烃和四氢呋喃的氧化脱氢交叉偶联反应来构建（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物(参见  chem. sci.2017, 8, 4044)。最近，林东恩课题组报道了以有机染料作为光敏剂、可见光诱导的嘌呤c8位与四氢呋喃的直接烷基化反应来构建（四氢呋喃-2-基）嘌呤类化合物（参见  org. biomol. chem.2023, 21,3167）。但是，迄今为止还未见通过过渡金属催化的杂芳烃与2,5-二氢呋喃的串联异构化/氢杂芳基化反应来制备这类化合物的报道，若这一反应能实现，将为（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物提供具有100%原子经济性的新合成方法，不仅符合绿色合成化学的发展理念，也具有显而易见的创新性。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的新方法，即以空气稳定的混配型镍(ii)配合物ni{[rnc(ch3)c(ch3)nr]c}[p(oet)3]br2为催化剂（r为2,6-二（二苯基甲基）-4-甲氧基苯基），可简化表达为ni(ipr*ome)[p(oet)3]br2，在有机碱的存在下，通过杂芳烃与2,5-二氢呋喃的串联异构化/氢杂芳基化反应合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物。

2、本发明采用如下技术方案：

3、一种合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的方法，包括以下步骤，惰性气体气氛中，在混配型镍(ii)配合物、有机碱存在下，通过杂芳烃与2,5-二氢呋喃的反应，得到（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物。

4、本发明还公开了混配型镍(ii)配合物作为催化剂在合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物中的应用。

5、本发明中，混配型镍(ii)配合物为ni{[rnc(ch3)c(ch3)nr]c}[p(oet)3]br2，r为2,6-二（二苯基甲基）-4-甲氧基苯基，可简化表达为ni(ipr*ome)[p(oet)3]br2，其化学结构式如下：

6、

7、ipr*ome为以下化学结构式：

8、

9、上述技术方案中，反应结束后，用水终止反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，通过柱层析分离提纯，得到产物，可进行定量分析。

10、上述技术方案中，有机碱为碱金属醇化合物，比如叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠中的一种或几种，优选为叔丁醇钠。

11、上述技术方案中，所述反应的温度为90～120℃，时间为6～24小时。优选的，反应的温度为100～120℃，时间为10～20小时。

12、上述技术方案中，所述惰性气体为氮气或者氩气；所述溶剂为芳烃类溶剂、烷烃类溶剂中的一种或几种，比如甲苯、甲基环己烷。

13、上述技术方案中，混配型镍(ii)配合物、有机碱、杂芳烃、2,5-二氢呋喃的摩尔比为（0.02～0.06）∶（0.8～1）∶1∶（1～1.6）。优选的技术方案中，以物质的量计，2,5-二氢呋喃的用量是杂芳烃的1.3～1.5倍，有机碱的用量是杂芳烃类化合物的0.9～1倍，混配型镍(ii)配合物的用量是杂芳烃类化合物的3～5 %；作为示例，以物质的量计，2,5-二氢呋喃的用量是杂芳烃的1.5倍，叔丁醇钠的用量是杂芳烃类化合物的1倍，催化剂混配型镍(ii)配合物的用量是杂芳烃类化合物的5 %。

14、本发明中，杂芳烃化合物包括苯并咪唑类化合物、苯并呋喃类化合物、可可碱类化合物、吲哚类化合物；其中苯并咪唑类化合物由下列化学结构式表达：

15、

16、其中，r1为烷基、芳基或者取代芳基，r2和r3独立的选自氢、烷基或烷氧基；其中，烷基或者烷氧基的碳原子数为1～10，优选1～6；优选的，r1为甲基、苄基或对氟苄基，r2和r3独立的选自氢、甲基或甲氧基；

17、苯并呋喃类化合物由下列化学结构式表达：

18、

19、其中，r4为氢或烷氧基，比如甲氧基；

20、可可碱类化合物由下列化学结构式表达：

21、

22、其中，r5为丙基、苄基、对氟苄基、对甲氧基苄基、对三氟甲基苄基、5-羰基己基或者1-[1,3]二氧戊环甲基；

23、吲哚类化合物由下列化学结构式表达：

24、

25、其中，r6选自氢、烷基或烷氧基；其中，烷基或者烷氧基的碳原子数为1～10，优选1～6；优选的，r6为甲基。

26、本发明中，产物（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的化学结构式如下：

27、

28、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6来自杂芳烃，（四氢呋喃-2-基）来自2,5-二氢呋喃，具体为2,5-二氢呋喃的c=c异构化至氧原子的邻位，随后通过氢杂芳基化反应使得四氢呋喃的c2位直接和杂芳基相连，四氢呋喃的c3位和氢原子相连，得到（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物。

29、本发明的技术方案，以取代的可可碱类化合物为例，可表示如下：

30、

31、由于上述技术方案的运用，本发明具有下列优点：

32、本发明公开的合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物方法不仅具有100%原子经济性（即反应过程中没有当量副产物生成,反应物原子利用率为100%，符合原子经济性原则），而且所用原料价廉易得、具有较好的杂环底物适用性，同时因为混配型镍(ii)配合物具有空气稳定和较易合成的特点，因此具有实际应用价值。

技术特征：

1.一种合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤，惰性气体气氛中，在混配型镍(ii)配合物、有机碱存在下，通过杂芳烃与2,5-二氢呋喃的反应，得到（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物。

2.根据权利要求1所述合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的方法，其特征在于，混配型镍(ii)配合物为ni{[rnc(ch3)c(ch3)nr]c}[p(oet)3]br2，r为2,6-二（二苯基甲基）-4-甲氧基苯基。

3.根据权利要求1所述合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的方法，其特征在于，有机碱为碱金属醇化合物；所述溶剂为芳烃类溶剂、烷烃类溶剂中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的方法，其特征在于，所述反应的温度为90～120℃，时间为6～24小时。

5.根据权利要求1所述合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的方法，其特征在于，混配型镍(ii)配合物、有机碱、杂芳烃、2,5-二氢呋喃的摩尔比为（0.02～0.06）∶（0.8～1）∶1∶（1～1.6）。

6.根据权利要求1所述合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的方法，其特征在于，杂芳烃化合物包括苯并咪唑类化合物、苯并呋喃类化合物、可可碱类化合物、吲哚类化合物；其中苯并咪唑类化合物由下列化学结构式表达：

7.根据权利要求6所述合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的方法，其特征在于，烷基或者烷氧基的碳原子数为1～10。

8.根据权利要求1所述合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的方法，其特征在于，产物（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的化学结构式如下：

9.根据权利要求1所述合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物的方法制备的（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物。

10.混配型镍(ii)配合物作为催化剂在合成（四氢呋喃-2-基）杂芳烃化合物中的应用，其特征在于，混配型镍(ii)配合物为ni{[rnc(ch3)c(ch3)nr]c}[p(oet)3]br2，r为2,6-二（二苯基甲基）-4-甲氧基苯基。

技术总结
本发明公开了一种合成（四氢呋喃‑2‑基）杂芳烃化合物的新方法，即以分子式为Ni{[RNC(CH3)C(CH3)NR]C}[P(OEt)3]Br2（R为2,6‑二（二苯基甲基）‑4‑甲氧基苯基）的混配型镍(II)配合物为催化剂、在有机碱的存在下、通过杂芳烃与2,5‑二氢呋喃的串联异构化/氢杂芳基化反应合成（四氢呋喃‑2‑基）杂芳烃化合物。与现有技术相比较，本发明提供了一种基于镍系催化剂的新型串联异构化/氢杂芳基化反应，以廉价易得的2,5‑二氢呋喃和杂芳烃为原料，为（四氢呋喃‑2‑基）杂芳烃化合物的合成提供了具有100%原子经济性的新方法。

技术研发人员：孙宏枚,李岩
受保护的技术使用者：苏州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16