一种靶向前列腺特异性抗原的化合物及其制备方法与应用

本发明属于放射性药物化学，具体涉及一种靶向前列腺特异性抗原的化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、前列腺癌（pca）是一种实体恶性肿瘤，是男性中最常见的癌症，也是全球男性癌症相关死亡的第三大常见原因。前列腺癌易发生转移，与原发性肿瘤相邻的淋巴结通常是转移的第一个部位，其次是转移到肝脏、肺和骨骼，大多数肿瘤最终会发展成去势抵抗性前列腺癌（crpc）或转移性去势抵抗性前列腺癌（mcrpc）。初次治疗后，大约30%~40%的患者发生生化复发（bcr）；在潜在的挽救性治疗方案后，患者通常接受雄激素剥夺疗法（adt）治疗，然而患者经过adt治疗2~8年后，前列腺特异性抗原（psa）开始再次上升，预后较差，因此前列腺癌的早期诊断尤为重要。然而，当psa很低时(psa<10ng/ml)，常规检查手段(血清psa、b超、骨扫描、ct和mri等)在探测淋巴结和骨转移灶的灵敏度和特异性上都有较大局限性，只有psa达到很高水平时才能发现局部复发或远处转移灶，但此时已错过最好的治疗时机。

2、前列腺特异性膜抗原（psma）是一种具有谷氨酸-羧肽酶活性的ii型跨膜蛋白，具有较大的细胞外结构域，并且在前列腺癌细胞上显示出显着的过表达。psma受体的致癌信号作用机制为作用于谷氨酸受体并激活pi3 k和akt生长途径。它在90%的转移性前列腺癌中过表达，在低分化、转移性和雄激素非依赖型前列腺癌细胞中的表达进一步增加，而在正常组织中生理表达水平较低（前列腺、小肠、唾液腺和泪腺以及肾脏），因此psma已成为前列腺癌特异性诊断和治疗的重要靶点。

3、迄今为止，已经开发了几种临床一线68ga配体靶向psma，例如psma-11，psma-i&t和psma-617。然而，这几种临床一线68ga配体靶向psma在诊疗方面存在多种问题，例如示踪剂在非靶组织中的积累，导致假阳性结果，例如乳糜泻和星状交感神经节可以表现出一定水平的psma示踪剂摄取，从而可以产生淋巴结转移的假象。因此开发一种高体内外稳定性、高活性、高肿瘤靶/非靶比值、低腺体摄取的psma靶向化合物十分重要。

技术实现思路

1、为了克服上述问题，本发明提供了一种靶向前列腺特异性抗原的化合物及其制备方法与应用。

2、本发明的第一方面，提供一种苯丙氨酸衍生物（sdhyx）或药学上可接受的盐，其结构式如式（ⅰ）所示：

3、

4、式（ⅰ）。

5、在一种或多种实施方式中，所述药学上可接受的盐是指常规的无毒性的盐，包括但不限于无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐和有机碱盐，其中无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸盐包括但不限于醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；无机碱盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐和铝盐；有机碱盐包括但不限于精氨酸盐、苄星盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐和氨基丁三醇盐。此外，本领域熟练技术人员可以根据溶解度、稳定性、容易制剂等取某种盐而舍去另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。

6、本发明的第二方面，提供一种用于结合psma的分子探针，所述分子探针包括上述苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐。

7、本发明的第三方面，提供一种放射性标记的配合物，所述配合物包括放射性核素和上述苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐。

8、在一种或多种实施方式中，所述放射性核素包括选自94tc、99mtc、90in、111in、67ga、68ga、86y、90y、177lu、151tb、64cu、67cu、55co、57co、43sc、44sc、47sc、225ac、213bi、212bi、212pb、227th、153sm、166ho、152gd、153gd、157gd或166dy中的一种或几种；进一步优选为68ga。

9、本发明的第四方面，提供一种靶向psma的肿瘤显像剂，所述肿瘤显像剂包括第三方面的放射性标记的配合物。

10、本发明的第五方面，提供第一方面的苯丙氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，或第三方面的放射性标记的配合物在制备靶向psma的肿瘤显像剂中的应用。

11、本发明的第六方面，提供第一方面的苯丙氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，或第三方面的放射性标记的配合物在制备人体前列腺癌诊断、分期或疗效评估的产品中的应用。

12、本发明的第七方面，提供第三方面的放射性标记的配合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

13、将苯丙氨酸衍生物（sdhyx）溶解于naoac缓冲液中，后加入68gacl3溶液，在90℃~100℃下反应15~20min，即得放射性标记的配合物68ga-sdhyx。

14、在一种或多种实施例中，所述naoac缓冲液的浓度为0.1 m，ph为4.0~4.6。

15、在一种或多种实施例中，所述sdhyx在naoac缓冲液的浓度为20~25 μm，优选为20μm。

16、在一种或多种实施例中，所述苯丙氨酸衍生物（sdhyx）的物质的量与68gacl3放射性活度之比为8nmol：4~6mci；优选为8nmol：5mci。

17、在一种或多种实施例中，所述68gacl3溶液是利用0.05n 盐酸进行淋洗；进一步的所述68gacl3放射性活度与盐酸的体积之比为7.25~12.5mci：1ml，优选为10 mci：1ml。

18、在一种或多种实施例中，反应条件为在95℃下反应20min。

19、本发明的有益效果在于：

20、（1）本发明提供的放射性标记的配合物68ga-sdhyx在体内外稳定性高，在体外60min后，降解率小于5%；在体内60min后，在血液中的稳定性高于88%，在尿液中放射性占比仍大于80%。

21、（2）本发明提供的放射性标记的配合物68ga-sdhyx在体内药物动力学更好，在注射放射性标记的配合物30min后就有极高的肿瘤与背景摄取值比值，非特异性组织摄取低，同时本发明提供的放射性标记的配合物68ga-sdhyx能够延时成像，在注射放射性标记的配合物90min后，在肿瘤中还会存在极高的肿瘤与背景摄取值比值。

22、（3）本发明中苯丙氨酸衍生物（sdhyx）与psma蛋白有着较强的受体结合力， ki值达到1.2±0.1nm。

23、（4）在前列腺癌模型鼠体内的pet/ct显像结果中表明，本发明提供的放射性标记的配合物68ga-sdhyx在psma表达的前列腺癌肿瘤中摄取较高，可以用于psma高表达肿瘤的显像、疗效监测等。

技术特征：

1.一种苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐，其特征在于，所述苯丙氨酸衍生物结构式如式（ⅰ）所示：

2.如权利要求1所述的苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指常规的无毒性的盐，包括但不限于无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐和有机碱盐，其中无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸盐包括但不限于醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；无机碱盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐和铝盐；有机碱盐包括但不限于精氨酸盐、苄星盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐和氨基丁三醇盐。

3.一种用于结合psma的分子探针，其特征在于，所述分子探针包括权利要求1所述的苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐。

4.一种放射性标记的配合物，其特征在于，所述配合物包括放射性核素和权利要求1所述的苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐。

5.如权利要求4所述的放射性标记的配合物，其特征在于，所述放射性核素包括选自94tc、99mtc、90in、111in、67ga、68ga、86y、90y、177lu、151tb、64cu、67cu、55co、57co、43sc、44sc、47sc、225ac、213bi、212bi、212pb、227th、153sm、166ho、152gd、153gd、157gd或166dy中的一种或几种。

6.如权利要求5所述的放射性标记的配合物，其特征在于，所述放射性核素为68ga。

7.一种靶向psma的肿瘤显像剂，其特征在于，所述肿瘤显像剂包括权利要求4~6任一项所述的放射性标记的配合物。

8.权利要求1~2任一项所述的苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐，或权利要求4~6任一项所述的放射性标记的配合物在制备靶向psma的肿瘤显像剂中的应用。

9.权利要求1~2任一项所述的苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐，或权利要求4~6任一项所述的放射性标记的配合物在制备人体前列腺癌诊断、分期或疗效评估的产品中的应用。

技术总结
本发明公开了一种靶向前列腺特异性抗原的化合物及其制备方法与应用，属于放射性药物化学技术领域，所述靶向前列腺特异性抗原的化合物为：苯丙氨酸衍生物（SDHYX）或其药用可接受的盐，所述苯丙氨酸衍生物的结构式如式（Ⅰ）所示，本发明还公开了所述苯丙氨酸衍生物的制备方法和应用。该苯丙氨酸衍生物与前列腺特异性膜抗原(PSMA)有很高的结合力，特别适合用于人体前列腺癌诊断、分期和疗效评估。式（Ⅰ）。

技术研发人员：高峰,刘轶,侯昊东
受保护的技术使用者：山东大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15