一种轴手性联芳基喹啉氮氧化合物的合成方法

本发明涉及一种轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的合成方法，属于有机化学中不对称合成领域。

背景技术：

1、轴手性联芳基喹啉及其衍生物骨架普遍存在于天然产物、药物、手性配体以及催化剂结构中，例如具有抗疟活性korupensamine a和dioncophylline c、hiv整合酶抑制剂bi 224436、手性配体ian、qui nap、quinox、手性磷酸催化剂等。

2、近年来，轴手性联芳基化合物的合成方法主要有偶联策略，环化策略，(动态)动力学拆分策略，去对称化策略等。而轴手性联芳基喹啉氮氧是轴手性联芳基喹啉化合物的重要前体，但是类化合物的合成方法报道相对较少。

3、因此，寻找简捷高效的途径来合成具有高对映选择性的此类化合物，具有重要的研究意义。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明公开了一种通过不对称烯基化反应实现动力学拆分，合成了系列轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的新方法；该方法具有拆分效果好(最高可达102.7)，收率和对映选择性高(可高达99％ee)等优势，且剩余原料通过两步衍生后能得到收率良好，ee值基本保持的商业化(r)-quinap配体。

2、本发明所述轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的合成方法，包括如下步骤：以消旋1-芳基异喹啉氮氧1和烯烃化合物2为原料，在氧化剂和添加剂存在下，有机溶剂中金属钯/n-取代-l-氨基酸催化下，发生烯基化反应，得到具有轴手性烯基化产物3和剩余原料s-1。反应方程式如下：

3、

4、其中：r1、r2各自独立选自氢、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素；r3选自c1-c4烷基、苯基、苄基、

5、进一步地，在上述技术方案中，r1选自氢、甲基、异丙基、甲氧基、氯原子；r2选自氢、甲基、甲氧基、氟原子；r3选自甲酯、乙酯、异丙酯、苯酯、苄酯、苯基砜、

6、进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯或乙二醇二甲醚中的一种或多种。优选有机溶剂为1,2-二氯乙烷和乙腈的混合溶剂。

7、进一步地，在上述技术方案中，钯催化剂选自pd(tfa)2、pdcl2、pdcl2(ch3cn)2、pd(dppp)cl2或pd(dba)2。优选钯催化剂为pd(tfa)2。

8、进一步地，在上述技术方案中，n-取代-l-氨基酸选自n-boc-l-缬氨酸、n-boc-l-苯丙氨酸、n-boc-l-叔亮氨酸、n-boc-l-丙氨酸、n-乙酰-l-缬氨酸、n-乙酰-l-丙氨酸、n-乙酰-l-苯丙氨酸或l-丙氨酸。优选n-取代-l-氨基酸为n-乙酰-l-丙氨酸。

9、进一步地，在上述技术方案中，氧化剂选自醋酸铜、氯化银、三氟乙酸银、醋酸银或碳酸银。优选氧化剂为碳酸银。

10、进一步地，在上述技术方案中，添加剂包括添加剂1和添加剂2，其中：添加剂1选自1,4-苯醌、1,4-萘醌、甲基对苯醌、2,6-二甲基对苯醌或2,6-二甲氧基对苯醌；添加剂2选自甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇或六氟异丙醇。添加剂优选自1,4-苯醌和三氟乙醇。

11、进一步地，在上述技术方案中，回收的高ee值原料可以进一步衍生为商业化(r)-quinap配体。

12、例如：回收的高ee值原料1a与nis反应得到碘化产物4，接着与二苯基膦反应得到产物即为商业化(r)-quinap配体。反应方程式如下：

13、

14、发明有益效果：

15、本发明为轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的合成提供了一种新方法，且反应拆分效果好，对映选择性普遍较高，回收的高ee值原料进一步衍生后可以得到价格昂贵的商业化(r)-quinap配体。

技术特征：

1.一种轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以消旋1-芳基异喹啉氮氧1和烯烃化合物2为原料，在氧化剂和添加剂存在下，有机溶剂中金属钯/n-取代-l-氨基酸催化下，发生烯基化反应，得到具有轴手性烯基化产物3和剩余原料s-1；反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的合成方法，其特征在于：钯催化剂选自pd(dppp)cl2、pd(tfa)2、pdcl2(ch3cn)2、pdcl2或pd(dba)2。

3.根据权利要求1所述轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的合成方法，其特征在于：有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的合成方法，其特征在于：有机溶剂选自1,2-二氯乙烷和乙腈混合溶剂。

5.根据权利要求1所述轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的合成方法，其特征在于：n-取代-l-氨基酸选自n-boc-l-缬氨酸、n-boc-l-苯丙氨酸、n-boc-l-叔亮氨酸、n-boc-l-丙氨酸、n-乙酰-l-缬氨酸、n-乙酰-l-丙氨酸、n-乙酰-l-苯丙氨酸或l-丙氨酸。

6.根据权利要求1所述轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的合成方法，其特征在于：氧化剂选自醋酸铜、氯化银、三氟乙酸银、醋酸银或碳酸银。

7.根据权利要求1所述轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的合成方法，其特征在于：添加剂包括添加剂1和添加剂2，其中：添加剂1选自1,4-苯醌、1,4-萘醌、甲基对苯醌、2,6-二甲基对苯醌或2,6-二甲氧基对苯醌；添加剂2选自甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇或六氟异丙醇。

8.根据权利要求1所述轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的合成方法，其特征在于：消旋1-芳基异喹啉氮氧1和烯烃化合物2摩尔比为1:2-3。

9.根据权利要求1所述轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的合成方法，其特征在于：反应温度为60-90℃。

10.一种(r)-quinap配体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

技术总结
本发明公开了一种轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物的合成方法，属于有机化学领域。以消旋1‑芳基异喹啉氮氧1和丙烯酸酯2为原料，三氟乙酸钯/N‑乙酰‑L‑丙氨酸为催化剂，碳酸银为氧化剂，1,4‑对苯醌和三氟乙醇为添加剂，在1,2‑二氯乙烷/乙腈混合溶剂中，发生不对称烯基化反应，得到两类具有轴手性联芳基喹啉氮氧类化合物。本发明动力学拆分方法具有拆分效果好(最高可达102.7)，收率和对映选择性高(最高可达99％)等优势，剩余原料经过两步衍生可得到商业化(R)‑QUINAP配体。

技术研发人员：张齐英,王海洋,郭海明,王松林,马静,渠桂荣
受保护的技术使用者：河南师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15