一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-N-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法。

背景技术：

1、2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺，cas号：1225208-44-5，分子量：525.03572，分子式：c29h33cln2o5，是白色固体。2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺是重要的医药中间体，是制备新型抗菌药物头孢地尔的重要中间体。

2、头孢地尔是一种新型的铁载体头孢菌素，具有穿透革兰氏阴性菌细胞膜的作用，进入细胞与三价铁结合，通过铁转运蛋白结合受体来抑制细菌细胞壁的形成，达到抗菌活性作用，用于治疗革兰阴性菌引起的复杂尿路感染。

3、文献中以edc·hcl为缩合剂，2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸和1-(2-氨乙基)吡咯烷为原料在n,n-二甲基甲酰胺中反应，该工艺操作简单，但产物产率和纯度较低。

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5、文献中描述以四氢呋喃为反应溶剂，加入2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸和二环己基碳二亚胺，搅拌反应，以hobt作催化剂，再加入1-(2-氨乙基)吡咯烷，该工艺采用hobt作催化剂，减少了副反应的产生，但后处理时产物较难分离。

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7、在专利wo2016035847中的方法是以四氢呋喃作为反应溶剂，2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸和1-(2-氨乙基)吡咯烷为原料，滴加三乙胺，搅拌反应，在-10℃滴加甲磺酰氯，该工艺可以得到固体产品，且没有较多杂质产生，产物产率高，但纯度一般。

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9、综上所述，现有技术的2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺合成方法均存在不足，需要开发更经济、更有效、更安全的合成技术。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术的不足，提供一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法，解决的问题是如何提供一种新的合成路线使具有操作简单，绿色环保，产物易于合成和较高的收率和纯度的要求。为解决上述问题本发明的技术方案为：

2、

3、(1)2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸置于三口瓶中，加入反应溶剂搅拌，滴加碱，将反应体系移至低温环境中滴加磺酰化试剂，滴加完毕，搅拌，保持低温环境将2-氯乙胺的二氯甲烷溶液缓慢滴入三口瓶中，搅拌，反应完毕后，倒入水中，萃取分液，所得有机相经旋蒸、抽滤，得到化合物i；(2)将化合物i置于三口瓶中，加入反应溶剂和碱，滴加四氢吡咯，滴加完毕后升温，搅拌2小时，反应完毕后，调节ph，倒入水中，析出固体，经抽滤、干燥得到2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺。

4、所述的一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法中，步骤(1)中所用的2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸与2-氯乙胺的摩尔比为1.0:1.1～1.8，优选摩尔比为1.0:1.5。

5、所述的一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法中，步骤(1)中所述的磺酰化试剂为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、特戊酰氯、乙磺酰氯、三氟甲磺酰氯中的一种，优选特戊酰氯作磺酰化试剂；所用的2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸与磺酰化试剂的摩尔比为1.0:1.3～1.6，优选的摩尔比为1.0:1.3。

6、所述的一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法中，步骤(1)反应温度为-5～0℃，优选温度为0℃；步骤(2)的反应温度为30～80℃，优选温度为50℃。

7、所述的一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法中，步骤(1)中所述的碱为氨水、三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶中的一种，优选吡啶；步骤(2)所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种，优选碳酸钾。

8、所述的一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法中，步骤(1)的反应溶剂为二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种，优选二氯甲烷；步骤(2)中的反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈中的一种，优选n,n-二甲基甲酰胺。

9、所述的一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法中，步骤(2)中的ph调至8.0～10.0，优选ph为9.0。

10、本发明有益效果为：

11、(1)文献中采用缩合剂，工艺操作简单，反应路线短，但后处理复杂，dmf难除去，耗能高，经济效率低；本发明工艺属于绿色工艺合成，操作流程简单，耗能低，经济效率高。

12、(2)传统反应方法后处理时产物较难分离，不利于工业化生产；本发明工艺能使各步反应操作简便，产物易于分离和提纯，具有很好的工业放大前景。

13、(3)传统反应方法采用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯进行磺酸酐化反应，所得产物产率较高，但纯度一般；本发明工艺采用特戊酰氯进行磺酸酐化反应，所得产物不仅产率高且纯度高。

技术特征：

1.一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：

2.如权利要求1所述的一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法中，其特征在于，步骤(1)中所用的2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸与2-氯乙胺的摩尔比为1.0：1.1～1.8。

3.如权利要求1所述的一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法中，其特征在于，步骤(1)中所述的磺酰化试剂为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、特戊酰氯、乙磺酰氯中的一种，所用的2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸与磺酰化试剂的摩尔比为1.0:1.3～1.6。

4.如权利要求1所述的一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法中，其特征在于，步骤(1)反应温度为-5～0℃；步骤(2)的反应温度为30～80℃。

5.如权利要求1所述的一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法中，其特征在于，步骤(1)所述的碱为氨水、三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶中的一种；步骤(2)所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种。

6.如权利要求1所述的一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法中，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种；步骤(2)的反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈中的一种。

7.如权利要求1所述的一种2-氯-3,4-二对甲氧苯甲氧基-n-(2-(1-吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法中，其特征在于，步骤(2)中的ph调至8.0～10.0。

技术总结
本发明公开了一种合成2‑氯‑3,4‑二对甲氧苯甲氧基‑N‑(2‑(1‑吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的制备方法，属于化学合成领域。本发明提供一种2‑氯‑3,4‑二对甲氧苯甲氧基‑N‑(2‑(1‑吡咯烷)乙基)苯甲酰胺的合成方法，以2‑氯‑3,4‑双((4‑甲氧基苄基)氧基)苯甲酸和2‑氯乙胺为原料，加入溶剂、碱和磺酰化试剂在低温下反应生成化合物Ⅰ；化合物I在碱的作用下与四氢吡咯反应得到2‑氯‑3,4‑二对甲氧苯甲氧基‑N‑(2‑(1‑吡咯烷)乙基)苯甲酰胺。本发明的合成工艺反应条件温和，操作简便，产品易于提纯，所得产品收率93.1％，纯度98.9％。

技术研发人员：高令峰,冯晓宁,孙旭,周妍,张政,潘冰冰,张启龙,孙悦颖,卞辉海
受保护的技术使用者：济南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16