一种米拉贝隆中间体的制备方法与流程

本发明涉及有机合成，尤其涉及一种米拉贝隆中间体的制备方法。

背景技术：

1、米拉贝隆化学是一种作为治疗尿失禁、尿急和尿频在内的膀胱过度活动症(oab)的选择性β3肾上腺素受体(adrb3)激动剂类治疗药物。米拉贝隆通过作用于β3肾上腺素受体，松弛膀胱逼尿肌增加膀胱容量，进而缓解膀胱过度活动症的症状，而不影响膀胱的排尿功能，且与乙酰胆碱m3受体内药物相比更具安全性，其结构式如下：

2、

3、(r)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇(式ⅰ)是制备米拉贝隆的关键中间体，该种中间体的制备方法主要是以(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇(式ⅲ)或其盐酸盐形式(式ⅱ)在催化剂的作用下经硝基还原反应得到，具体合成路线如式a所示。

4、

5、中国专利cn105481705a公开了一种米拉贝隆中间体的制备方法，该方法以钯碳为催化剂，以甲酸铵或乙酸铵为还原剂。但是该方法中的甲酸铵、乙酸铵试剂在制备过程中有升华现象，存在堵塞工艺管道引起冲料和爆炸的风险，并且该方法使用的催化剂昂贵。

6、中国专利cn113880720a公开了一种米拉贝隆中间体的制备方法，该方法以六水合氯化铁/活性炭作为催化剂，水合肼作为还原剂，但是该方法中的六水合氯化铁/活性炭催化剂催化活性低，反应时间在5小时以上，且产物的纯度不高。

7、由此看来，目前米拉贝隆中间体的制备方法存在的问题为催化剂成本高，活性低，制备过程存在安全隐患。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种米拉贝隆中间体的制备方法。本发明提供的制备方法催化剂活性高，无需使用易燃易爆原料，并且制备得到的米拉贝隆中间体纯度达99.88％，收率达93％。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种米拉贝隆中间体的制备方法，包括以下步骤：

4、将具有式ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐、极性有机溶剂、碱、催化剂和还原剂混合，进行还原反应，得到米拉贝隆中间体，所述米拉贝隆中间体具有式ⅱ所示结构；

5、

6、所述催化剂为粉末负载镍催化剂，所述粉末负载镍催化剂的载体为氧化铝-二氧化硅复合材料，活性成分为镍。

7、优选的，所述极性有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种。

8、优选的，所述具有式ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐的质量与极性有机溶剂的体积之比为1:2～10。

9、优选的，所述催化剂的镍含量为55～70wt％。

10、优选的，所述具有式ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐与催化剂的质量比为1:0.1-0.5

11、优选的，所述还原剂为水合肼；所述具有式ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐与还原剂的摩尔比为1:2～6。

12、优选的，所述碱包括三乙胺、氨水和碳酸氢钠的一种或几种；所述具有式ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐与碱的摩尔比优选为1:1～2。

13、优选的，所述还原反应的温度为50～55℃，反应时间为1～5h。

14、优选的，所述还原反应完成后，还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：将所述还原反应所得产物料液与水混合析晶，所述析晶后的混合料液依次进行过滤、清洗和干燥，得到纯化的米拉贝隆中间体。

15、优选的，所述水与极性有机溶剂的体积比为1:1～2。

16、本发明提供了一种米拉贝隆中间体的制备方法，包括以下步骤：将具有式ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐、极性有机溶剂、碱、催化剂和还原剂混合，进行还原反应，制备得到米拉贝隆中间体，所述米拉贝隆中间体为具有式ⅱ所示结构的化合物；所述催化剂为粉末负载镍催化剂，所述粉末负载镍催化剂的载体为氧化铝-二氧化硅复合材料，活性成分为镍。本发明通过使用粉末负载镍催化剂制备米拉贝隆中间体，克服了传统雷尼镍催化剂易燃的问题，还避免了钯碳贵金属催化剂的使用，降低了催化剂的成本，同时具有较高的催化效率。并且，本发明以水合肼为还原剂，无需使用易燃易爆的氢气进行还原反应，与粉末负载镍催化剂配合能够在1h内完成还原反应，提高了反应效率。

技术特征：

1.一种米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐的质量与极性有机溶剂的体积之比为1:2～10。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的镍含量为55～70wt％。

5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述具有式ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐与催化剂的质量比为1:0.1～0.5。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为水合肼；所述具有式ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐与还原剂的摩尔比为1:2～6。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱包括三乙胺、氨水和碳酸氢钠的一种或多种；所述具有式ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐与碱的摩尔比优选为1:1～2。

8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为50～55℃，反应时间为1～5h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应完成后，还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：将所述还原反应所得产物料液与水混合析晶，将所述析晶后的混合料液依次进行过滤、清洗和干燥，得到纯化的米拉贝隆中间体。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述水与极性有机溶剂的体积比为1:1～2。

技术总结
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种米拉贝隆中间体的制备方法。本发明将具有式Ⅰ所示结构的化合物或其盐酸盐、极性有机溶剂、碱、催化剂和还原剂混合，进行还原反应，得到米拉贝隆中间体；所述催化剂为粉末负载镍催化剂，所述粉末负载镍催化剂的载体为氧化铝‑二氧化硅复合材料，活性成分为镍。本发明提供的制备方法催化剂活性高，无需使用易燃易爆原料，并且制备得到的米拉贝隆中间体纯度达99.88％，收率达93％。

技术研发人员：姚红,罗瑾,许先敏,杨玉平,胡潇
受保护的技术使用者：杭州煌森生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16