5-羟基吡唑类衍生物、半三明治钌配合物及其制备方法和应用

本发明涉及药物化学合成，特别是涉及5-羟基吡唑类衍生物、半三明治钌配合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、癌症死亡率仅次于心脑血管疾病，目前全球癌症病发率不断上升，癌症病发年龄不断年轻化。尽管铂类抗癌药物已经被广泛使用，但它们固有的缺陷如强的耐药性、毒副作用大和溶解度差等不可避免。因此开发非铂类抗癌药物一直是抗癌领域的重大推动力。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种5-羟基吡唑类衍生物、半三明治钌配合物及其制备方法和应用，旨在筛选更好的抗癌药物。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

3、本发明技术方案之一，一种5-羟基吡唑类衍生物，结构通式如下：

4、

5、其中r1为(ch3)3c-、cf3、cl或f中的一种。

6、本发明技术方案之二，上述5-羟基吡唑类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

7、将丙二酸单乙酯钾盐、氯化镁和三乙胺溶解于有机溶剂a中，搅拌得到混合物a；将苯甲酸衍生物和羰基咪唑溶解于有机溶剂b中，混匀得到混合物b；将所述混合物b加入到所述混合物a中，反应，之后萃取、洗涤、干燥、柱层析色谱分离得到中间体；

8、将所述中间体与2-肼吡啶混合后加热反应，之后柱层析色谱分离得到所述5-羟基吡唑类衍生物。

9、进一步地，所述丙二酸单乙酯钾盐、氯化镁、三乙胺和有机溶剂a的摩尔体积比为2mmol︰1mmol︰2mmol︰1ml；

10、所述苯甲酸衍生物、羰基咪唑和有机溶剂b的摩尔体积比为1mmol︰1mmol︰1ml；

11、所述有机溶剂a与所述有机溶剂b的体积比为1:1；

12、所述有机溶剂a与所述有机溶剂b独立的为四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种；

13、所述中间体与所述2-肼吡啶的摩尔比为1:1；

14、所述加热反应的温度为150℃，时间为6h；

15、所述苯甲酸衍生物为对叔丁基苯甲酸、4-三氟甲基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-氟苯甲酸中的一种。

16、本发明技术方案之三，上述的5-羟基吡唑类衍生物在制备抗癌药物中的应用。

17、本发明技术方案之四，一种含吡唑酮类衍生物的半三明治钌配合物，结构通式如下：

18、

19、其中r1为(ch3)3c-、cf3、cl或f中的一种。

20、本发明技术方案之五，一种上述含吡唑酮类衍生物的半三明治钌配合物的制备方法，包括以下步骤：

21、将二氯(4-甲基异丙苯)钌(ii)二聚体溶解于有机溶剂中，在惰性气氛保护下加入上述的5-羟基吡唑类衍生物，加热回流，搅拌，蒸发溶剂，重结晶，得到所述含吡唑酮类衍生物的半三明治钌配合物。

22、进一步地，所述5-羟基吡唑类衍生物为3-(4-叔丁基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1h-吡唑基-5-醇、3-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二噁醇-5-基)-1-(吡啶-2-基)-1h-吡唑基-5-醇、3-(4-三氟甲基苯基)-1-(吡啶-2-基)-1h-吡唑基-5-醇、3-(4-氯苯基)-1-(吡啶-2-基)-1h-吡唑基-5-醇和3-(4-氟苯基)-1-(吡啶-2-基)-1h-吡唑基-5-醇中的一种。

23、进一步地，所述二氯(4-甲基异丙苯)钌(ii)二聚体与所述5-羟基吡唑类衍生物的摩尔比为1:2；所述有机溶剂为无水甲醇；所述加热回流的时间为6-8h。

24、本发明技术方案之六，上述的含吡唑酮类衍生物的半三明治钌配合物在制备抗癌药物中的应用。

25、本发明技术方案之七，一种抗癌药物，包括上述的5-羟基吡唑类衍生物，或者上述的含吡唑酮类衍生物的半三明治钌配合物。

26、本发明公开了以下技术效果：

27、(1)本发明提供了新型5-羟基吡唑类衍生物和它们的钌配合物(含吡唑酮类衍生物的半三明治钌配合物)，有望成为抗癌新型药物。其中，5-羟基吡唑类衍生物均在较低的微摩尔浓度下展示出明显的抗癌效果；钌配合物对肝癌hepg2的ic50值为2～8μm，对肺癌a549的ic50值为7～13μm，对乳腺癌mcf-7的ic50值为10～16μm，总体抗癌效果均优于于阳性药物顺铂，且对正常肾细胞(vero)毒性接近或小于顺铂，体现良好细胞毒选择性，具有良好的开发价值(表2)。

28、(2)本发明制备方法简单易行。

技术特征：

1.一种5-羟基吡唑类衍生物，其特征在于，结构通式如下：

2.一种权利要求1所述的5-羟基吡唑类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的5-羟基吡唑类衍生物的制备方法，其特征在于，所述丙二酸单乙酯钾盐、氯化镁、三乙胺和有机溶剂a的摩尔体积比为2mmol︰1mmol︰2mmol︰1ml；

4.如权利要求1所述的5-羟基吡唑类衍生物在制备抗癌药物中的应用。

5.一种含吡唑酮类衍生物的半三明治钌配合物，其特征在于，结构通式如下：

6.一种权利要求5所述的含吡唑酮类衍生物的半三明治钌配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的含吡唑酮类衍生物的半三明治钌配合物的制备方法，其特征在于，所述二氯(4-甲基异丙苯)钌(ii)二聚体与所述5-羟基吡唑类衍生物的摩尔比为1:2；所述有机溶剂为无水甲醇；所述加热回流的时间为6-8h。

8.根据权利要求6所述的含吡唑酮类衍生物的半三明治钌配合物的制备方法，其特征在于，所述加热回流之后还包括确认5-羟基吡唑类衍生物消耗完全，回温至室温的步骤；所述搅拌的时间为2h。

9.如权利要求5所述的含吡唑酮类衍生物的半三明治钌配合物在制备抗癌药物中的应用。

10.一种抗癌药物，其特征在于，包括权利要求1所述的5-羟基吡唑类衍生物，或者权利要求5所述的含吡唑酮类衍生物的半三明治钌配合物。

技术总结
本发明涉及药物化学合成技术领域，特别是涉及5‑羟基吡唑类衍生物、半三明治钌配合物及其制备方法和应用。本发明通过将丙二酸单乙酯钾盐、氯化镁和三乙胺溶解于有机溶剂A中，搅拌得到混合物A；将苯甲酸衍生物和羰基咪唑溶解于有机溶剂B中，混匀得到混合物B；将所述混合物B加入到所述混合物A中，反应，之后萃取、洗涤、干燥、柱层析色谱分离得到中间体；将所述中间体与2‑肼吡啶混合后加热反应，之后柱层析色谱分离得到所述5‑羟基吡唑类衍生物。本发明还通过以5‑羟基吡唑类衍生物作为配体通过配位反应合成含吡唑酮类衍生物的半三明治钌配合物。5‑羟基吡唑类衍生物和它们的钌配合物有望成为抗癌新型药物。本发明制备方法简单易行。

技术研发人员：罗彭,黄允厚,潘为高
受保护的技术使用者：广西中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16