环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途的制作方法

本发明涉及环烯烃取代的杂芳环类化合物及其在治疗由idh突变诱发的疾病中的用途。

背景技术：

1、肿瘤细胞与正常细胞的生存方式不同，能量的摄取和利用与正常细胞也有所不同。三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle)是需氧生物体内普遍存在的代谢途径，其中异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，idh)催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-kg)是三羧酸循环中的限速步骤。目前已知的idh家族成员包括idh1、idh2和idh3三种亚型，它们定位在不同的细胞器中，行使相同的生物学功能，即催化α-kg的生成。近年来的研究发现多种肿瘤均存在一定比例的idh1/2基因的杂合突变，如神经胶质瘤(60～80％)、软骨肉瘤(55％)、急性髓细胞性白血病(15～25％)等。突变的idh1或idh2丧失了正常催化异柠檬酸到α-kg的功能，而获得了催化α-kg转化为α-羟基戊二酸(2hg)的能力。由于2hg与α-kg结构非常类似，当α-kg累积到一定程度时，其会竞争性抑制很多α-kg依赖酶(例如：组蛋白去甲基化酶、tet家族甲基嘧啶羟化酶等)的活性，影响组蛋白及dna的去甲基化，干扰正常的细胞分化，从而导致未成熟细胞的增殖。

2、agios pharmaceuticals公司2013年在science杂志上公布了其研究成果：该公司开发的突变idh1酶抑制剂agi-5198(science，2013，340，626-630)和突变idh2酶抑制剂agi-6780(science，2013，340，622-626)能有效抑制细胞中突变的idh1/idh2介导的2hg的产生，诱导异常增殖的癌细胞的分化。用agi-5198治疗携带idh1基因突变的神经胶质瘤细胞及用ag-6780治疗携带idh2基因突变的白血病细胞，均导致了致细胞中成熟标记物表达增高。

3、agios pharmaceuticals公司开发的突变idh1抑制剂ag-120，其i期临床试验显示：在具有idh1基因突变的急性髓细胞性白血病(aml)或骨髓增生异常综合征(mds)患者中，可以观察到98％的病人的α-羟基戊二酸(2hg)水平有所下降。

4、急性髓细胞性白血病(aml)是常见血液肿瘤中较难控制的疾病之一，其复发率高，新药开发进展缓慢，缺少有效的药物治疗。研究显示约有15％的急性髓细胞性白血病患者有idh2基因变异。agios pharmaceuticals和celgene公司开发的突变idh2抑制剂enasidenib(曾用名ag-221)在其临床试验中显示：对具有idh2基因突变的复发的、难治型急性髓细胞性白血病疗效显著。

5、为了满足患者在血液系统肿瘤，特别是急性髓细胞性白血病、神经胶质瘤以及其他idh基因突变相关肿瘤中的治疗需求，仍然需要研究开发新的突变idh酶抑制剂。本发明解决了这些需求。

技术实现思路

0、发明简述

1、本发明提供了式(i)的化合物：

2、

3、和/或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：a、r1、r2、r3、r3’、r4、r4’、r5、r6，、r7、r8、m和n如本发明发明详述中所定义。

4、本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明的式(i)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其药学上可接受的盐，并且任选地包含至少一种药学上可接受的赋形剂(例如，一种药学上可接受的载体)。

5、本发明还提供了一种治疗由idh突变诱发的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的至少一种本发明的式(i)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或至少一种其药学上可接受的盐。

6、本发明还提供了本发明的式(i)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其药学上可接受的盐在治疗由idh突变诱发的疾病中的用途。

7、本发明还提供了本发明的式(i)的化合物(例如，本文中的任何化合物)和/或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由idh突变诱发的疾病。

技术特征：

1.式(i)的化合物：

2.如权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：r1选自氢、羟基或卤素。

3.如权利要求2所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：r1为羟基。

4.如权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：每个r2独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-cn、巯基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、氧代、-or5、-ocor5、-nhr5、-n(r5)(c1-4烷基)、-nhcor5或含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的3-8元杂环烷基。

5.如权利要求4所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：每个r2独立地选自氢、氘、卤素、c1-6烷基或c1-6卤代烷基。

6.如权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：r3和r4各自独立地选自c1-6烷基、c3-12环烷基、含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的3-12元杂环烷基、苯基、含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的5-12元杂芳基、c(o)r5、-or5或-nhr5，所述的c1-6烷基、c3-12环烷基、含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的3-12元杂环烷基、苯基或含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的5-12元杂芳基各自任选地被一个或多个r6取代。

7.如权利要求6所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：r3和r4各自独立地选自被一个或多个卤素取代的c1-6烷基、被c1-6卤代烷基取代的含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的5-12元杂芳基或-or5。

8.如权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中r3和r4各自独立地选自被一个或多个卤素取代的c1-6烷基。

9.如权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：r5为任选被一个或多个卤素取代的c1-6烷基。

10.如权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：每个r6独立地选自氘、卤素、-cn、羟基、氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的3-8元杂环烷基、苯基或含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基；所述的c1-6烷氧基、c1-6烷基、c3-8环烷基、含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的3-8元杂环烷基、苯基或含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个卤素取代。

11.如权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：n为1。

12.如权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中：r3选自氢、任选被c1-6卤代烷基取代的c1-6烷基、或任选被c1-6卤代烷基取代的含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的5-12元杂芳基；r3’为氢；r4和r4’与它们共同连接的n原子一起形成一个任选被一个或多个选自卤素、羟基或c1-6卤代烷基的基团取代的含有一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的3-8元杂环烷基。

13.如权利要求1-12中任意一项所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，所述的式(i)的化合物选自以下结构，其中x为卤素；

14.如权利要求1-12中任意一项所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，所述的式(i)的化合物具有式(ii)的结构，其中x为卤素，p为0、1或2，m为0、1或2；

15.如权利要求14所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，所述的式(i)的化合物选自以下结构，其中x为卤素，p为0、1或2，m为0、1或2；

16.如权利要求15所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，所述的式(i)的化合物具有式(ii-1)的结构，其中x为卤素，p为0、1或2，m为0、1或2；

17.式(i)的化合物，其选自：

18.药物组合物，其包含权利要求1-17中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并且任选地包含药学上可接受的赋形剂。

19.权利要求1-16中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗个体中由idh突变诱发的疾病的药物中的用途。

20.如权利要求19所述的用途，其中：所述的由idh突变诱发的疾病是癌症，其选自实体瘤、神经胶质细胞瘤或血液系统恶性肿瘤，例如：白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。

21.如权利要求20所述的用途，其中：所述的癌症选自急性髓细胞性白血病(aml)、急性早幼粒细胞白血病(apl)、成胶质细胞瘤(gbm)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增殖性肿瘤(mpn)、胆管癌例如肝内胆管癌(ihcc)、软骨肉瘤、骨巨细胞瘤、肠癌、黑色素瘤、肺癌或非霍奇金淋巴瘤(nhl)。

22.如权利要求19-21中任意一项所述的用途，其中所述的化合物选自

23.式(iv)的化合物：

24.如权利要求23所述的式(iv)的化合物，其中r1是羟基或氧代。

25.如权利要求23或24所述的式(iv)的化合物，其中n为1或2。

26.如权利要求23-25任意一项所述的式(iv)的化合物，其中所述的式(iv)的化合物具有式(iv-1)的结构，其中m为0、1或2：

27.如权利要求23-25任意一项所述的式(iv)的化合物，其中所述的式(iv)的化合物具有式(iv-2)的结构，其中x为卤素，m为0、1或2：

28.如权利要求23-25任意一项所述的式(iv)的化合物，其中所述的式(iv)的化合物具有式(iv-3)的结构，其中x为卤素，p为0、1或2，m为0、1或2：

29.如权利要求23所述的式(iv)的化合物，其中所述的式(iv)的化合物选自：

30.如权利要求23所述的化合物，其中所述的化合物选自：

技术总结
本发明涉及环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途，特别涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，其中:A、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R7、R8、m和n如本发明发明详述中所定义。

技术研发人员：苏慰国,戴广袖,肖坤
受保护的技术使用者：和记黄埔医药（上海）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16