二芳基类化合物及其制备方法和用途与流程

本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种二芳基类化合物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、微管是真核细胞中细胞骨架的重要组成部分，在维持细胞形态、信号传递、细胞器运输、细胞运动、细胞分裂和有丝分裂等多种细胞功能中发挥着重要作用。

2、微管由两种类型的微管蛋白亚基，即α-微管蛋白和β-微管蛋白组成，α-微管蛋白和β-微管蛋白形成微管蛋白异二聚体，是微管装配的基本单位。微管靶向剂(microtubule-targeting agents，mtas)能破坏微管的动力学稳定性和结构，干扰有丝分裂纺锤体的形成，诱导细胞周期阻滞于g2/m期，促使细胞凋亡。

3、微管参与很多重要的细胞过程，已成为治疗过度增殖性疾病最重要的药物靶点之一，美国fda批准的几种微管靶向剂如长春花碱和紫杉烷类化合物被广泛用于治疗多实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤，但微管靶向药物的耐药性和剂量限制性毒性限制了其临床疗效。双靶点抑制剂与单靶点药物相比克服了耐药性，可以改善治疗效果，已成为研究热点，如：微管蛋白-src双靶点抑制剂、微管蛋白-受体酪氨酸激酶(receptortyrosine kinasesinhibitor，rtk)双靶点抑制剂、微管蛋白-组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylasesinhibitor，hdac)双靶点抑制剂等。

4、光化性角化病(actinic keratosis，ak)是一种与长时间暴露在紫外线下有关的皮肤病，在美国ak是皮肤科医生第二常见的疾病，特征是突变的角质形成细胞不受控制的增殖，其被认为是一种癌前病变，如果不及时治疗，20％的病例可能会发展为皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，scc)。目前微管蛋白-src双靶点抑制剂tirbanibulin临床上局部治疗ak效果显著(nct03285477)，已被fda批准上市，这表明开发新的具有更好效果的微管蛋白-src双靶点抑制剂局部治疗ak可能是一个有潜力的方向。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种二芳基类化合物及其制备方法和用途。本发明中所述的式i所示化合物或其药学上可接受的盐能够抑制人皮肤鳞状细胞癌细胞，具有较好的药代动力学性质，体内代谢快，潜在毒性小以及成药性良好的优势。

2、本发明第一方面，提供了一种式i所示化合物或其药学上可接受的盐，具有结构：

3、

4、其中，w为-o-、-s-、-nh-或-n(c1-c6烷基)-；

5、l不存在或为c1-c6亚烷基；

6、q为被m个r2取代的3或4元杂环烷基；

7、r1、r2和r3各自独立地为氢、卤素、-cn、-nr11r12、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-8元环烷基、4-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-8元杂芳基、-o-r21、-c1-c6烷基-o-r22、-coo-r23、-co-r24或-s(o)2-r25；

8、当r1为多个时，所述r1相同或不同；

9、当r2为多个时，所述r2相同或不同；

10、当r3为多个时，所述r3相同或不同；

11、其中，r11、r12、r21、r22、r23、r24和r25各自独立地为氢、c1-c6烷基、3-8元环烷基、4-8元杂环烷基、6-10元芳基或5-6元杂芳基；

12、所述-nr11r12、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、3-8元环烷基、4-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-6元杂芳基、-o-r21、-c1-c6烷基-o-r22、-coo-r23、-co-r24和-s(o)2-r25各自独立地任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、-oh、-nh2、-cn、c1-c6烷基、-o-c1-c6烷基、3-6元环烷基和4-8元杂环烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；

13、m、n和t各自独立地为1、2或3。

14、在一优选实施方式中，各上述4-8元杂环烷基和上述5-6元杂芳基中的杂原子为n、s和o中的一种或多种，个数为1、2或3个。

15、在一优选实施方式中，w为-o-。

16、在一优选实施方式中，l为-ch2-或-ch2ch2-。

17、在一优选实施方式中，n为1；r1为氢、卤素、-cn、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基。较佳地，r1为氢、卤素或c1-c6烷基。

18、在一优选实施方式中，r1为-h、-f、-cl、-cn、-ch3或-cf3。较佳地，r1为-h、-f、或-ch3。

19、在一优选实施方式中，为

20、在一优选实施方式中，为

21、较佳地，为

22、在一优选实施方式中，式i具有式ia或ib结构：

23、

24、其中，w、l、r1和q的定义如第一方面中所述；

25、p为0、1、2或3；

26、较佳地，r1为-h、-f、-cl、-cn、-ch3、-cf3、-oh、-och3、-nh2、-nhch3或-n(ch3)2。更佳地，r1为-h、-f、-c1、-cn、-ch3或-cf3。

27、较佳地，q为4元杂环烷基。更佳地，q为

28、较佳地，式ib中，p为1或2；

29、r1为氢、卤素或c1-c6烷基；

30、q为m为1或2；r2独立地为卤素、c1-c6烷基或-o-r21，r21为c1-c6烷基。

31、在一优选实施方式中，式i具有式ic或id结构：

32、

33、各m为1或2；

34、式ic中，r2独立地为c1-c3烷基；优选为甲基；

35、式id中，当r1为h时，r2独立地为卤素；当r1为卤素或c1-c6烷基时，r2独立地为-o-r21，r21为c1-c6烷基。

36、在一优选实施方式中，所述3或4元杂环烷基的杂原子选自n、o和s，例如o或n。

37、较佳地：当所述3或4元杂环烷基的杂原子为o时，所述3或4元杂环烷基通过碳原子与l连接；当所述3或4元杂环烷基的杂原子为n时，所述3或4元杂环烷基通过n或碳原子与l连接。

38、在一优选实施方式中，所述3或4元杂环烷基的杂原子为1、2或3个，例如1个。

39、在一优选实施方式中，所述3或4元杂环烷基的选自n、o和s，个数为1、2或3个；较佳地选自o和n，个数为1个。

40、较佳地，所述3或4元杂环烷基为氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基。

41、在一优选实施方式中，所述q为

42、较佳地，所述q为

43、在一优选实施方式中，r2中，所述c1-c6烷基和所述-c1-c6烷基-o-r22中的c1-c6烷基独立地为c1-c3烷基，还可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基或乙基。

44、在一优选实施方式中，r2中，所述3-8元环烷基中的环烷基为单环的环烷基。

45、在一优选实施方式中，r2中，所述3-8元环烷基为3-6元的单环的环烷基，还可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。

46、在一优选实施方式中，r2中，所述4-8元杂环烷基为4或5元杂环烷基，杂原子为o，个数为1个，还可为氧杂环丁烷基(例如)。

47、在一优选实施方式中，r11、r12、r21、r22、r23、r24和r25中，所述c1-c6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。

48、在一优选实施方式中，r2为氢、卤素、-cn、-nr11r12、c1-c6烷基、-o-r21、-c1-c6烷基-o-r22、3-6元环烷基或4-8元杂环烷基；其中，r11、r12、r21和r22各自独立地为氢、c1-c6烷基、3-8元环烷基、4-8元杂环烷基、6-10元芳基或5-6元杂芳基；

49、所述-nr11r12、c1-c6烷基、-o-r21、-c1-c6烷基-o-r22、3-6元环烷基和4-8元杂环烷基各自独立地任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、-oh、-nh2、-cn、c1-c3烷基、-o-c1-c3烷基、3-6元环烷基和4-8元杂环烷基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同。

50、在一优选实施方式中，r2独立地为氢、-cn、卤素、-c1-c3烷基-cn、-c1-c3烷基、-o-c1-c3烷基、-c1-c3烷基-o-c1-c3烷基、-n(c1-c3烷基)(c1-c3烷基)、-c1-c3烷基-o-环丙基、3-6元环烷基或4-6元杂环烷基。

51、较佳地，r2独立地为卤素、-c1-c3烷基、-o-c1-c3烷基、-c1-c3烷基-o-c1-c3烷基或-n(c1-c3烷基)(c1-c3烷基)。

52、在一优选实施方式中，所述r2独立地为氢、-cn、-f、-ch2cn、-ch3、-och3、-ch2och3、-n(ch3)2、-ch2o-环丙基或氧杂环丁基(例如)。

53、较佳地，r2独立地为-f、-ch3、-och3、-ch2och3或-n(ch3)2。

54、在一优选实施方式中，q为

55、较佳地，q为

56、在一优选实施方式中，-l-w-为-c1-c6亚烷基-o-。

57、较佳地，-l-w-为-ch2o-或-ch2ch2o-。

58、在一优选实施方式中，q-l-w-为

59、

60、在一优选实施方式中，r3为氢。在一优选实施方式中，所述式i所示化合物或其药学上可接受的盐，所述式i所示化合物为如下任一化合物：

61、

62、

63、本发明第二方面，提供了一种药物组合物，包括如第一方面所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的载体和/或其他活性药物。

64、或者，所述药物组合物，包括如第一方面的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的载体和/或辅料。

65、本发明第三方面，提供了如第一方面所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐的用途，或如第二方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：

66、1)抑制微管蛋白聚合和/或src激酶、

67、2)预防、治疗微管蛋白聚合和/或src激酶相关的疾病、

68、3)制备微管蛋白聚合和/或src激酶抑制剂、

69、4)制备预防、治疗与微管蛋白聚合和/或src激酶相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。

70、较佳地，所述用途包括：抑制微管蛋白聚合；和/或，预防和/或治疗微管蛋白聚合介导的疾病；和/或，制备微管蛋白聚合抑制剂，和/或预防和/或治疗与微管蛋白聚合介导的疾病的药物、药物组合物或制剂。

71、较佳地，所述用途包括：抑制src激酶；和/或，预防和/或治疗src激酶介导的疾病；和/或，制备src激酶抑制剂；和/或，制备预防和/或治疗与src激酶介导的疾病的药物、药物组合物或制剂。

72、本发明第四方面，还提供了如第一方面所述的如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，或如第二方面所述的药物组合物治疗与微管蛋白聚合和/或src激酶相关的疾病的用途。

73、在一优选实施例中，所述微管蛋白聚合和/或src激酶相关的疾病包括肿瘤、皮肤疾病和/或其它疾病的一种、两种或更多种；

74、较佳地，所述肿瘤包括：实体瘤、肉瘤、血液系统癌症，亚型有乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、睾丸癌、结肠癌、结肠直肠癌、肝癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(scc)、小细胞肺癌、胃癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、膀胱癌、生殖细胞瘤、肥大细胞瘤、肥大细胞增多症、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、缓慢进展淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤和/或骨髓增生异常综合症；

75、较佳地，所述皮肤疾病包括：光化性角化病、银屑病、异位性皮炎、牛皮癣、白癜风、玫瑰疹和/或系统性红斑狼疮；

76、较佳地，所述皮肤疾病还可包括鳞状细胞癌。

77、较佳地，所述其他疾病包括：自身免疫型糖尿病、糖尿病视网膜病变、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化、脊髓小脑退行性病变、动脉粥样硬化、贫血、镰刀形红细胞贫血症、地中海贫血症、骨关节炎、类风湿性关节炎、疟疾、锥形虫病、蠕虫病、原虫感染、多发性硬化症、狼疮、哮喘、过敏性鼻炎和/或炎性肠病。

78、本发明第五方面，还提供了如第一方面所述如式i所示化合物或其药学上可接受的盐，或如第二方面所述的药物组合物在制备的用途，所述的用途为制备治疗和/或预防光化性角化病或鳞状细胞癌的药物。

79、在本发明第六方面，提供一种治疗和/或预防上述的防光化性角化病或鳞状细胞癌的治疗方法，其包括给需要的对象施用如本发明第一方面中所述的式i所示化合物或其药学上可接受的盐或本发明第二方面所述的药物组合物。

80、在本发明第七方面，提供一种上述式i所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其为方法1或方法2：

81、方法1：其包括如下步骤：在碱性试剂(例如碳酸钾)存在下，将化合物ii和化合物ii在溶剂中进行反应，得到所述式i所示化合物；

82、

83、方法2：其包括如下步骤：在碱性试剂(例如碳酸钾)存在下(还优选在碘化钾存在下)，将化合物ii和化合物ii在溶剂中进行反应，得到所述式i所示化合物；

84、

85、其中，式iii′中q-h中h为氢原子，x1和x2独立地为卤素(例如溴)；q、l、w、r1、r2、n和t的定义如上所述。

86、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

87、术语和定义

88、除非另有说明，本技术说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本技术说明书记载的范围内。

89、除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。

90、应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本技术中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。

91、除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、nmr、ir和uv/vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。

92、当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，ch2o等同于och2。如本文所用，表示基团的连接位点。

93、本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本技术中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。

94、除前述以外，当用于本技术的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。

95、本技术说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。

96、在本技术中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。

97、如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。如本文所用，术语“烯基”表示无支链或支链的单价烃链，其含有一个或多个碳-碳双键。如本文所用，术语“炔基”是指无支链或支链的一价烃链，其含有一个或多个碳-碳三键。

98、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“c1-c6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“c1-c3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

99、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-ch2-)，亚乙基(包括-ch2ch2-或-ch(ch3)-)，亚异丙基(包括-ch(ch3)ch2-或-c(ch3)2-)等等。

100、在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”或“碳环基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“cm-cn环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-15元环烷基”或者“c3-c15环烷基”是指含有3至15，3至9，3至6或3至5个碳原子的环状烷基，它可能包含1至4个环。“5-8元环烷基”则含有5-8个碳原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。环烷基可以被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的环烷基。术语“c3-c6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

101、在单独或作为其他取代基一部分时，“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-cvfw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。

102、在单独或作为其他取代基一部分时，“3或4元杂环烷基”应理解为表示具有3个或4个原子的饱和的含有杂原子的杂环；较佳地，杂原子选自n、o和s。例如3元杂环烷基包括环氧乙烷、环氮乙烷；4元杂环烷基包括氮杂丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷。

103、在单独或作为其他取代基一部分时，“c2-c6烯基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，较佳地例如具有2或3个碳原子(即，c2-c3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(e)-戊-3-烯基、(z)-戊-3-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(e)-己-4-烯基、(z)-己-4-烯基、(e)-己-3-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基、(z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(e)-2-甲基丁-2-烯基、(z)-2-甲基丁-2-烯基、(e)-1-甲基丁-2-烯基、(z)-1-甲基丁-2-烯基、(e)-3-甲基丁-1-烯基、(z)-3-甲基丁-1-烯基、(e)-2-甲基丁-1-烯基、(z)-2-甲基丁-1-烯基、(e)-1-甲基丁-1-烯基、(z)-1-甲基丁-1-烯基、1，1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。

104、术语“c2-c6炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，较佳地例如具有2或3个碳原子(“c2-c3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2，2-二甲基丁-3-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

105、在本技术中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。

106、在本技术中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

107、“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。

108、在本技术中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

109、在本技术中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

110、本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2h)，氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。

111、术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。

112、本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：

113、(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；

114、(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；

115、(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者

116、(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。

117、在本技术中，“皮肤鳞状细胞癌”与“鳞状细胞癌”可互换使用，是发生于表皮或附属器细胞的一种恶性肿瘤，癌细胞有不同程度的角化。多见于有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、食管、子宫颈、阴道等处。此外，有些部位如支气管、膀胱、肾盂等处虽无鳞状上皮覆盖，但可通过鳞状上皮化生而形成鳞状细胞癌。

118、各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。

119、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

120、本发明所用试剂和原料均市售可得。

121、本发明的积极进步效果在于：本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了本发明的化合物。本发明所述化合物能明显抑制人皮肤鳞状细胞癌细胞，具有较好的药代动力学性质，体内代谢快，潜在毒性小，成药性良好；进一步地，对人皮肤鳞状细胞癌具有更好的抑制活性。