一种脯氨酸结构的盐酸盐中间体的高效制备方法与流程

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种脯氨酸结构的盐酸盐中间体的高效制备方法。

背景技术：

1、本发明基于文献资料tetrahedron(2017),73(30),4285-4294和专利文献cn108314639b所提供的合成路线。其中与这篇期刊文献路线不同点在于通过氧化反应制备氮杂双环己烷羧酸酯化合物的步骤中时，使用的氧化试剂不同。其次，在最后水解反应步骤中，期刊文献路线需要先加乙酸乙酯溶解。上述专利文献描述了boc-脯氨醛的合成路线，其中相似氧化反应体系中，使用的是溴化钠/次氯酸钠/tempo体系，该体系工艺流程对ph要求较严格，使得反应重现性不好，经常会出现原料无法完全反应的情况。因此，上述所提到的工艺路线都不适合放大生产。

2、帕克斯洛维德的主要成分为奈玛特韦和利托那韦，奈玛特韦是新冠病毒主要蛋白酶mpro的拟肽抑制剂，通过抑制新冠病毒的主要蛋白酶mpro，使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制。

3、而脯氨酸结构的盐酸盐是合成奈玛特韦的关键中间体，该中间体有三个手性中心及三元环结构，具有一定的合成难度，其生产成本一直居高不下。而脯氨酸结构的盐酸盐是合成帕克斯洛维德主要成分奈玛特韦的关键中间体之一，其市场需求量随着帕克斯洛维德需求量的增长而增长。

技术实现思路

1、鉴于现有技术中所存在的不足，本发明提供了制备甲酰基-氮杂双环己烷羧酸酯化合物(式7化合物)的更高效的氧化工艺路线，并对此路线进行优化以降低生产成本以及适合放大生产。

2、为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：

3、本发明首先提供了一种羟甲基-氮杂双环己烷羧酸酯化合物，结构式为：

4、进一步提供了一种甲酰基-氮杂双环己烷羧酸酯化合物，结构式为：

5、进一步地，本发明提供了甲酰基-氮杂双环己烷羧酸酯化合物的制备方法，具体为：在催化剂的存在下，式6化合物经氧化反应制备式7化合物。

6、

7、所述可实现上述反应的氧化剂或氧化剂/催化剂组合可以为戴斯马丁氧化剂，氯铬酸吡啶鎓，三氧化硫吡啶络合物，次氯酸钠/tempo/kbr/nahco3，2-碘氧基苯甲酸，氧气/三氟甲基亚磺酸，重铬酸双吡啶鎓，双氧水/三氧化钼，氧气/碳酸锰/氧化锌，氧气/tempo/亚硝四氟硼酸盐，三氯氰尿酸/tempo，氧气/氧化锌/石墨烯，氧气/三氯化钌，吡啶/氧气/醋酸钯，高氯酸锂/n-羟基邻苯二甲酰亚胺。

8、其中，所述反应氧化试剂最优选地为次氯酸钠(naclo)

9、所述反应催化剂最优选地为tempo和溴化钾(kbr)。

10、所述反应试剂最优选地为碳酸氢钠。

11、所述反应溶剂为dcm，亚硫酸钠水溶液。

12、所述反应试剂最优选地摩尔比为化合物6:naclo:tempo:kbr:nahco3＝1:1.2:0.02:0.2:3.0

13、所述反应温度可以为25-35℃。

14、所述反应时间为可以7-8小时。

15、本发明比较优选地一种实施方式为：在加入试剂后，低温冷浴中加入naclo溶液，等反应结束后用亚硫酸钠水溶液进行淬灭反应。

16、进一步地，所述反应还包括纯化步骤。

17、进一步地，所述纯化方法为用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，然后减压浓缩。

18、以式8化合物经水解/氢解反应制备式9化合物。

19、

20、所述水解反应中，所述试剂可以为盐酸或乙酸乙酯。

21、所述水解反应中，所述溶剂为异丙醇和mtbe。

22、本发明在氧化试剂方面选择了次氯酸钠(naclo)，此氧化剂价格便宜，在tempo做催化剂的条件下，效率和选择性都很高。tempo可以稳定存在的n-氧自由基。kbr作为助催化剂时，tempo能够快速地催化次氯酸盐对醇的氧化，高选择性地生成醛或酮，底物携带的手性和n-保护基不受影响。且次氯酸钠常用于饮用水的消毒，毒性低，其他价格低廉的氧化剂毒性会很大。另外，定量加入碳酸氢钠后，反应重现性会更好，基本不会出现原料无法完全转化的现象。最后，本发明在水解反应时省去了加入乙酸乙酯溶解的步骤。

23、本发明在现有技术的基础上优化了溶剂及原辅料的用量及其他的一些工艺参数，优化出了更稳定的工艺，收率较现有技术的文献也有所增加(文献中工艺全程收率为12.3％,本发明优化后工艺全程收率为16.7％)，优化后的工艺更利于生产放大。

技术特征：

1.一种甲酰基-氮杂双环己烷羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，式6化合物经氧化反应制备式7化合物，所述氧化反应在氧化剂或氧化剂/催化剂组合中进行，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂或氧化剂/催化剂组合为戴斯马丁氧化剂，氯铬酸吡啶鎓，三氧化硫吡啶络合物，次氯酸钠/tempo/kbr/nahco3，2-碘氧基苯甲酸，氧气/三氟甲基亚磺酸，重铬酸双吡啶鎓，双氧水/三氧化钼，氧气/碳酸锰/氧化锌，氧气/tempo/亚硝四氟硼酸盐，三氯氰尿酸/tempo，氧气/氧化锌/石墨烯，氧气/三氯化钌，吡啶/氧气/醋酸钯，高氯酸锂/n-羟基邻苯二甲酰亚胺。

3.一种甲酰基-氮杂双环己烷羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，式6化合物经氧化反应制备式7化合物，所述氧化反应在次氯酸钠/tempo/kbr/nahco3体系中进行氧化反应。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应溶剂为所述反应溶剂为dcm，亚硫酸钠水溶液。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，低温冷浴中加入naclo溶液，后用亚硫酸钠水溶液进行淬灭反应。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，naclo溶液的浓度为9％。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应摩尔比为式6化合物:naclo:tempo:kbr:nahco3＝1:1.2:0.02:0.2:3.0。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括后处理步骤中用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，然后减压浓缩。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为7-8小时。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为25-35℃。

技术总结
本发明属于制备奈玛特韦关键中间体领域，特别涉及一种脯氨酸结构的盐酸盐中间体的合成路线，其中展示了羟甲基‑氮杂双环己烷羧酸酯化合物(式6化合物)制备甲酰基‑氮杂双环己烷羧酸酯化合物(式7化合物)的更高效的氧化工艺路线，对整个制备方法进行优化以降低生产成本以及适合放大生产。

技术研发人员：严普查,周波,张梦洋,韩晓庆,华允宇,江照亮
受保护的技术使用者：瑞博（杭州）医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16