碘帕醇无定型物及其制备方法与流程

本发明涉及药物合成的，尤其涉及一种碘帕醇无定型物及其制备方法。

背景技术：

1、碘帕醇，化学名：(s)-n,n’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5[(2-羟基-1-丙酰基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，于1974年正式推向市场。商品名：iopamiro(典比乐)或isovue(伊索维)，英文名：iopamidol。是一种非离子型，水溶性，三碘化x-射线造影剂，用于血管内给药。血管内注射本品可使造影剂流动路径中的血管变混浊，在血液浓度发生明显稀释之前，影像学可以显示内部结构。结构式如下所示：

2、

3、碘帕醇是由意大利博莱科公司研发的一种新型的含三碘低渗非离子型造影剂，于1981年正式推向市场。pmda公开信息显示[3]，该产品的剂型为注射液，规格为150mgi/ml、300mgi/ml和370mgi/ml三种规格；本品为白色结晶性粉末，几乎不具有引湿性。本品极易溶于水，不易溶于甲醇，极难溶于乙醇(99.5)。长期试验条件25℃，避光，考察周期24个月。加速试验条件为40℃，避光，考察周期6个月。

4、从国家食药监局公开的药品注册信息显示，意大利博莱科最早于2007年获得批准向我国出口碘帕醇，全球范围内碘帕醇市场仍由原研药主导，2022年7月国家第七轮集采，唯一造影剂入选的品种。碘帕醇中标企业为博莱科信谊药业、北陆药业、司太立和正大天晴中标。市场需求量大且未来发展前景广阔，其原料药的工艺开发、中试生产和质量研究的技术壁垒较高，降本增效迫在眉睫；截止到目前无文献报道碘帕醇原料药多晶型的存在，包括晶型形式。

5、鉴于碘帕醇的晶型及其药用价值，开发一种碘帕醇无定型物及其制备方法是非常有必要的。

技术实现思路

1、针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种稳定性好，适用于工业化生产的碘帕醇无定型物及其制备方法。

2、为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种碘帕醇无定型物，所述的无定型物具有如图1所示的x-射线粉末衍射图谱及衍射峰。

3、一种碘帕醇无定型物的制备方法包括如下步骤：

4、1)将任意晶型的碘帕醇粗品加入一级溶剂中，加热回流搅拌至完全溶解，回流反应，冷却析晶，过滤后得碘帕醇湿品；

5、2)将步骤1)得到的碘帕醇湿品加入二级溶剂中，搅拌至完全溶解，在一定温度下进行喷雾干燥，得到碘帕醇无定型物。

6、本发明的制备方法中，一级溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或乙酸乙酯中的任意一种；优选乙醇。

7、本发明的制备方法中，步骤1)中加热回流搅拌至完全溶解的时间≤180min。通过控制完全溶解时间，方便碘帕醇湿品的快速析晶，最终提高碘帕醇无定型物收率。

8、本发明的制备方法中，步骤2)中二级溶剂为水。

9、本发明的制备方法中，步骤2)中溶解后的碘帕醇在水中的浓度为0.005g/ml～50g/ml；优选浓度为0.4g/ml。

10、本发明的制备方法中，步骤2)的搅拌时间为1h～120h，优选搅拌时间为10h～16h。

11、本发明的制备方法中，步骤2)的喷雾干燥进风温度为210℃～230℃，出风温度为105℃～125℃。

12、本发明的优点在于：本发明提出一种碘帕醇无定型物及其制备方法，经过本发明生产得出的无定型结晶的稳定性好；其稳定性在在加速条件下(40℃±2℃，75％±5％rh)放置六个月，样品的晶型未发生变化，具有较高的应用价值，且整体工艺适合工业、产业化生产。

技术特征：

1.一种碘帕醇无定型物，其特征在于，所述的无定型物具有如图1所示的x-射线粉末衍射图谱及衍射峰。

2.一种如权利要求1所述的碘帕醇无定型物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的一级溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或乙酸乙酯中的任意一种。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中加热回流搅拌至完全溶解的时间≤180min。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中二级溶剂为水。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，溶解后的碘帕醇在水中的浓度为0.005g/ml～50g/ml；优选浓度为0.4g/ml。

7.如权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，搅拌时间为1h～120h，优选搅拌时间为10h～18h。

8.如权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，喷雾干燥进风温度为210℃～230℃，出风温度为105℃～125℃。

技术总结
本发明公开了一种碘帕醇无定型物及其制备方法，碘帕醇无定型物具有如图1所示的X‑射线粉末衍射图谱及衍射峰；将任意晶型的碘帕醇粗品加入一级溶剂中，加热回流搅拌至完全溶解，回流反应，冷却析晶，过滤后得碘帕醇湿品；将碘帕醇湿品加入二级溶剂中，搅拌至完全溶解，在一定温度下进行喷雾干燥，得到碘帕醇无定型物；经过本发明生产得出的无定型结晶的稳定性好，具有较高的应用价值，整体工艺适合工业、产业化生产。

技术研发人员：闫雪峰,朱万里,李二玲,王兵,代国宏
受保护的技术使用者：江苏宇田医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15