一种基于容器密封完整性检测物理与微生物法关联性分析方法与流程

本发明涉及注射液包装密封完整性研究，尤其涉及一种基于容器密封完整性检测物理与微生物法关联性分析方法。

背景技术：

1、容器密封完整性(container closure integrity，cci)是注射剂质量安全研究过程中至关重要的一部分，对于注射剂无菌属性和理化特性具有重要保障作用，随着注射剂一致性评价的开展，药监部门及药品生产企业越来越关注容器密封完整性对药品质量的影响。容器密封完整性检测(container closure integrity test，ccit)方法依据测试技术主要可分为用以发现药品泄漏的物理容器密封完整性测试(physical container closureintegrity test，pccit)方法以及用以确认对微生物的屏障性能的微生物容器密封完整性测试(microbiological container closure integrity test，mccit)方法，两种类型的检测方法对于保障注射剂安全性均发挥着举足轻重的作用。

2、目前，国内制药行业对于ccit的研究还处于起步阶段，相关研究机构及企业在面临密封性检测方面还面临诸多疑问而无所适从，针对不同容器密封系统(containerclosure system，ccs)如何开展合适的pccit测试，不同包装系统的微生物侵入风险如何控制，尤其是pccit与mccit的相关性如何等一直鲜有人进行过系统性的考察研究。pccit方法通过测量与泄漏大小相关的某些系统属性，获得测试包装的泄漏情况；mccit能够最直接的了解在不同的泄漏孔径微生物侵入的风险大小。但是微生物测试由于自身具有一定概率属性，结果受各种外因影响且耗费时力，因此可以通过构建物理测试方法与微生物测试之间的关联性，进而通过物理方法来表征产品的微生物质量问题。为指导企业生产和药品监管，通过评估不同测定方法适应性以及分析pccit与mccit两种方法的关联性是十分重要的。

3、因此，本领域的技术人员针对不同ccs分别选择代表性包装开展物理与微生物容器密封完整性测试，致力于开发一种基于容器密封完整性检测物理与微生物法关联性分析方法，以解决上述现有技术的不足。

技术实现思路

1、鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是目前容器密封完整性研究时pccit与mccit的关联性研究问题。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种基于容器密封完整性检测物理与微生物法关联性分析方法，所述方法包括以下步骤：

3、步骤1、使用物理法、微生物挑战法对刚性、柔性包装系统进行测试；

4、步骤2、根据数据特性对刚性包装进行真空衰减法与微生物挑战法关联性分析；

5、步骤3、根据数据特性对柔性包装进行质量提取法与微生物挑战法关联性分析；

6、步骤4、得出分析结论；

7、所述关联性分析涉及的实验流程、数据取自步骤1；

8、所述数据特性包括离散型指标数据、连续性指标数据；

9、所述离散性指标数据选用定性比较的方式进行关联性分析；

10、所述连续性指标数据选用建立定量关系的方式进行关联性分析；

11、所述物理法包括质量提取法、真空衰减法、压力衰减法、高压放电法、氦质谱法、激光气体顶空分析法中的一种或多种；

12、所述微生物挑战法包括气溶胶式微生物挑战法、浸没式微生物挑战法中的一种或多种；

13、对于步骤2，所述真空衰减法与微生物挑战法关联性分析包括三步：

14、①确定真空衰减法检测指标压差值随孔径变化呈现的数据特性为连续性指标数据；

15、②以真空衰减法检测压差值为自变量，相应孔径下菌株侵入概率为因变量，

16、建立菌株侵入概率与真空衰减法检测压差值之间的定量关系；

17、③比较不同泄漏孔径下真空衰减法和微生物挑战法的阳性检出率及各自灵敏度差异；

18、对于步骤3，所述质量提取法与微生物挑战法关联性分析包括三步：

19、①确定质量提取法测定的质量流量值数据特性为离散型指标数据；

20、②定性比较微生物挑战法及质量提取法在不同泄漏孔径下的检测灵敏度；

21、③定性比较微生物挑战法及质量提取法在不同泄漏孔径下的阳性检出率；

22、采用以上方案，本发明公开的一种基于容器密封性检测物理与微生物法关联性分析方法，具有以下优点：

23、(1)本发明的一种基于容器密封完整性检测物理与微生物法关联性分析方法，系统的分析建立了两种不同类型pccit方法(质量提取法、真空衰减法)对于注射液类柔性包装(直立式聚丙烯输液袋)和刚性包装(玻璃注射剂瓶、)系统cci评价手段，为注射液类包装系统ccit提供方法。

24、(2)本发明的一种基于容器密封完整性检测物理与微生物法关联性分析方法，系统的对注射液类刚性、柔性包装系统的微生物侵入风险进行分析，得出不同菌株微生物侵入能力的差异，为mccit相关研究提供手段，为测试菌种选择提供依据。

25、(3)本发明的一种基于容器密封完整性检测物理与微生物法关联性分析方法，提供了注射液类刚性包装与柔性包装系统的物理性密封完整性测试方法与微生物挑战法的关联性研究思路，为采用pccit方法预测药物包装的微生物屏障特性提供可能。

26、综上所述，本发明公开的一种基于容器密封完整性检测物理与微生物法关联性分析方法，系统的对注射液类刚性包装与柔性包装系统进行了物理法、微生物法容器密封完整性检测，为ccit相关研究提供技术指导；同时提供了注射液类刚性包装与柔性包装系统的物理性密封完整性测试方法与微生物挑战法的关联性研究思路，为采用pccit方法预测药物包装的微生物屏障特性提供可能。

27、以下将结合具体实施方式对本发明的构思、具体技术方案及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

技术特征：

1.一种基于容器密封完整性检测物理与微生物法关联性分析方法，其特征在于，

2.如权利要求1所述一种基于容器密封完整性检测物理与微生物法关联性分析方法，其特征在于，

3.如权利要求1所述一种基于容器密封完整性检测物理与微生物法关联性分析方法，其特征在于，

4.如权利要求1所述一种基于容器密封完整性检测物理与微生物法关联性分析方法，其特征在于，

技术总结
本发明公开了一种基于容器密封完整性检测物理与微生物关联性分析方法，分为物理容器密封完整性测试法、微生物容器密封完整性测试法、pCCIT与mCCIT关联性分析、得出最终结论四步；本发明系统的对注射液类刚性包装与柔性包装系统进行了物理法、微生物法容器密封完整性检测，为CCIT相关研究提供技术指导；同时提供了注射液类刚性包装与柔性包装系统的物理容器密封完整性测试方法与微生物容器密封完整性测试法的关联性研究思路，为采用pCCIT方法预测药物包装的微生物屏障特性提供可能。

技术研发人员：赵霞,杨梦雨,孙会敏,贾菲菲,杨会英
受保护的技术使用者：中国食品药品检定研究院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15