一种利奥西呱的合成工艺的制作方法

本发明属于药物合成，具体涉及一种利奥西呱的合成工艺。

背景技术：

1、利奥西呱是由德国bayer healthcare公司研发的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，于2013年10月获得fda批准上市，用于治疗持续性/复发慢性血栓栓塞性肺动脉高压(cteph)和肺动脉高压(pah)，商品名为adempastm。利奥西呱的化学名为4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶(甲基)氨基甲酸甲酯，cas号为625115-55-1，其结构如下所示：

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3、在现有技术中，将2-[1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5[苯基二氮烯基]-4,6-嘧啶二胺制得2-[1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺一般在n,n-二甲基甲酰胺溶剂和钯/碳催化剂存在的条件下进行反应，合成工艺如下所示：

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5、钯/碳催化剂，具有加氢还原性高、选择性优异和稳定性好等特点，但是钯是一种稀有的贵重金属，钯/碳催化剂的价格十分昂贵，并且生产成本高，不易工业化大规模的生产。

6、随着钯/碳催化剂的广泛使用，钯资源的回收及循环利用，受到了广泛的关注，钯/碳催化剂的回收过程中，催化剂与反应体系快速、有效地分离是回收的关键步骤之一，也是液相体系产品纯化的关键，有效地降低生产成本，使钯/碳催化剂在医药合成领域中展现出更大的应用前景。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种利奥西呱的合成工艺，以解决在该合成工艺过程中催化剂的成本高、难以回收利用的技术问题。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

3、本发明提供了一种利奥西呱的制备方法，该方法涉及2-[1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5[苯基二氮烯基]-4,6-嘧啶二胺在n,n-二甲基甲酰胺溶剂和改性催化剂存在的条件下制得2-[1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的工艺反应，该反应过程如下：

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5、上述改性催化剂通过如下步骤制备：

6、将磁性碳载体、金属前驱体、甲醇-脱氧水混合溶液和pvp加入三颈烧瓶中，超声分散，搅拌6-8h；过滤后用脱氧水和无水乙醇洗涤3-5次，放入真空箱室温干燥4-6h，得到改性催化剂。

7、优选地，磁性碳载体、金属前驱体、甲醇-脱氧水混合溶液和pvp的用量比为：0.15g：0.015-0.045g：60ml：50ml；其中甲醇-脱氧水混合溶液中甲醇与脱氧水的用量体积比为1：2。

8、优选地，金属前驱物为pdag纳米颗粒、pdn i纳米颗粒、pdpt纳米颗粒和pdau纳米颗粒中的一种。

9、所述磁性碳载体通过如下步骤制备：

10、将炭黑洗净、烘干，加入含有盐酸溶液的三颈圆底烧瓶中，搅拌均匀，放入超声仪中超声溶解2h，将其置于恒温油浴磁力搅拌器中加热反应12h；冷却至室温后，放入离心机，离心后取出上清液，用氨水调节ph；加入磁功能体和甲醇-脱氧水混合溶液，搅拌0.5h；加入还原剂，得到黑色悬浮液，将产物进行磁分离，取出三颈烧瓶内溶液，用脱氧水和无水乙醇洗涤3-5次，得到磁性碳载体。

11、优选地，盐酸溶液浓度为3mo l/l；氨水的质量分数为25％；炭黑、盐酸溶液、磁功能体和还原剂的用量比为0.2g：100ml：0.15-0.25g：0.035-0.085g。

12、优选地，恒温油浴磁力搅拌器加热温度为120-130℃。

13、优选地，磁功能体为fe2o3、fe3o4中的一种。

14、优选地，还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种。

15、优选地，用氨水调节ph至7-9。

16、本发明的有益效果：

17、本发明一种利奥西呱的合成工艺，在从2-[1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5[苯基二氮烯基]-4,6-嘧啶二胺制备得到2-[1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的合成工艺过程中，使用自制的改性催化剂，该改性催化剂因金属之间的协同效应，极大地提升了负载型金属催化剂的催化活性和稳定性，此外还可进一步降低贵金属的用量；同时对催化剂的负载物进行优化，使其可以在外加磁场的条件下，与液相反应体系迅速的分离，极大地提高了催化剂的回收效率，且在该过程中无需增加其他操作设备，减少了生产成本。

技术特征：

1.一种利奥西呱的合成工艺，该合成工艺中涉及2-[1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5[苯基二氮烯基]-4,6-嘧啶二胺在n,n-二甲基甲酰胺溶剂和改性催化剂存在的条件下进行反应得到2-[1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的合成工艺，其特征在于，所述改性催化剂的制备方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种利奥西呱的合成工艺，其特征在于，所述磁性碳载体、金属前驱体、甲醇-脱氧水混合溶液和pvp的用量比为：0.15g：0.015-0.045g：60ml：50ml；其中甲醇-脱氧水混合溶液中甲醇与脱氧水的用量体积比为1：2。

3.根据权利要求1所述的一种利奥西呱的合成工艺，其特征在于，所述金属前驱物为pdag纳米颗粒、pdni纳米颗粒、pdpt纳米颗粒和pdau纳米颗粒中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种利奥西呱的合成工艺，其特征在于，所述磁性碳载体通过如下步骤制备：

5.根据权利要求4所述的一种利奥西呱的合成工艺，其特征在于，盐酸溶液浓度为3mol/l；氨水的质量分数为25％；炭黑、盐酸溶液、磁功能体和还原剂的用量比为0.2g：100ml：0.15-0.25g：0.035-0.075g。

6.根据权利要求4所述的一种利奥西呱的合成工艺，其特征在于，所述恒温油浴磁力搅拌器加热温度为120-130℃。

7.根据权利要求4所述的一种利奥西呱的合成工艺，其特征在于，所述磁功能体为fe2o3、fe3o4中的一种。

8.根据权利要求4所述的一种利奥西呱的合成工艺，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种。

9.根据权利要求4所述的一种利奥西呱的合成工艺，其特征在于，用氨水调节ph至7-9。

技术总结
本发明公开了一种利奥西呱的合成工艺，属于药物合成技术领域，该合成工艺中主要涉及中间体1在N,N‑二甲基甲酰胺溶剂和改性催化剂存在的条件下进行反应得到中间体2的合成工艺；该改性催化剂的制备方法，包括如下步骤：将磁性碳载体、金属前驱体、甲醇‑脱氧水混合溶液和PVP加入三颈烧瓶中，超声分散，搅拌6‑8h；过滤后用脱氧水和无水乙醇洗涤3‑5次，放入真空箱室温干燥4—6h，得到改性催化剂。本发明所使用改性催化剂，具有更高的催化活性和稳定性，同时降低贵金属的用量，并且在不添加额外的设备的情况下，提高了催化剂的回收效率，减少了生产成本。

技术研发人员：孙海涛,胡俊玉,王邦凤,龚道新,孙硕
受保护的技术使用者：安徽美诺华药物化学有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15