一种基于厄洛替尼修饰的含硼化合物及其应用的制作方法

本发明属于医药领域，具体涉及肿瘤相关的医药领域，更具体的，涉及一种基于萘酰亚胺和厄洛替尼修饰的含硼化合物及其诊疗一体化的应用。

背景技术：

1、恶性肿瘤是当今世界严重危害人类健康的疾病，其死亡率仅次于心血管疾病，居各类疾病死亡率第二位，而且近年来，其发病率呈明显上升趋势。根据目前癌症的发病趋势，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。尽管癌症发生的确切机制目前仍不清楚，但是如果能在早期对癌症进行诊断，并尽早采取手术、放疗或化疗(或这几种方法的结合)，大多数肿瘤患者是有存活可能性的。硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy，简称bnct)是基于同位素10b俘获热中子后发生核裂变产生射线杀死癌细胞。具有精准治疗，用时短，无需开刀，不易复发等优势。是目前治疗脑胶质瘤，头颈癌和黑素瘤等恶性瘤最有效的方法(angew.chem.int.ed.1993,32,950-984)。bnct是二元疗法，需要中子源提供热中子及富含10b原子的硼药俘获热中子，而有效的硼载体必须满足以下条件：①靶向性较高：每克肿瘤组织中能够富集20-50μg的10b，同时肿瘤组织摄取10b的浓聚程度是非肿瘤组织的3倍以上；②该药物需要在肿瘤细胞中能够滞留数个小时，但是在血液和正常组织中迅速廓清；③毒性较低；④具有一定的水溶性。预期随着中子束能量提高和药物靶向性提高，再联合成像技术，诊疗一体化必将实现，因此该疗法适用的范围也将扩大至更多癌症，甚至其他疾病。综上所述，结合有效的硼载体必须的满足以下三个模块：满足硼中子疗法的含硼基团，可进行药物监测的示踪分子以及可将药物分子精准递送至癌细胞内的靶向药物。

2、厄洛替尼是表皮生长因子受体(egfr)/人表皮生长因子受体ⅰ(her1)的酪氨酸激酶抑制剂，适用于egfr基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)患者的治疗，该药物盐酸盐-特罗凯(厄洛替尼盐酸盐)是目前肺癌最新的生物靶向治疗药物(cancer treat rev.2004,30,255–268)。临床研究证实特罗凯是能够显著延长肺癌患者生存期的靶向治疗药物，也是目前唯一在美国、加拿大、澳大利亚和欧盟批准上市的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。

技术实现思路

1、本发明提供了一种新型的bnct候选分子，选择厄洛替尼作为提高候选分子对癌细胞的靶向性的药效团，同时连接萘酰亚胺，利用厄洛替尼的供电子性质，并更换更强的供电子基团得到红色发光片段，进一步偶联碳硼烷基修饰分子，得到对肿瘤细胞具有高选择性和/或较长保留时间并具有荧光发光特性的bnct诊疗一体化药物。

2、本发明具体技术方案如下：

3、一种含硼化合物，为具有如下式(i)所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

4、

5、其中式(i)中，所述r1-r10相同或不同，至少有一个基团为碳硼烷基，其它基团代表h,c1-c8的烷基、羟基、氨基或卤素，n1＝0～3的整数，n2＝1～3的整数。

6、所述碳硼烷的b为10b或11b。所述药学上可接受的盐根据碳硼烷基的不同可以为酸式盐或碱式盐：与无机酸形成的盐，如盐酸；与有机酸形成的盐,如三氟乙酸；或者与金属离子形成的盐，如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐等。

7、根据式(i)的化合物形式也可以是药学上可接受的溶剂化物形式，例如水合物，以及非溶剂化物的形式。

8、式(i)的化合物存在形式还可以是药学上可接受的立体异构体的混合物，如对映异构体混合物和/或非对映异构体混合物。

9、式(i)的化合物可以是药学上可接受的单一立体异构体形式，如单一对映异构体和/或非对映异构体。

10、式(i)的化合物还可以是药学上可接受的外消旋混合物的形式，及对映异构体的等摩尔混合物。

11、碳硼烷在这里定义为至少为一个碳原子被纳入到多面体碳硼烷的化合物，其可以为天然碳硼烷，也可以为经过同位素改造的碳硼烷。在所述式(i)的化合物应用于bnct抗肿瘤时，碳硼烷至少一个硼原子是10b。

12、所述碳硼烷优选为8-11个硼原子的笼状碳硼烷。

13、进一步优选，式(i)中的碳硼烷可以是：

14、

15、上述碳硼烷的的拓展点为碳原子(即通过c原子与通式(i)的母核连接)；邻、间、对碳硼烷及其阴离子巢式化合物可以通过高温及强路易斯碱，如醇盐(alkoxides)，胺(amines)，氟化物(fluorides)或n-杂环卡宾(n-heterocyclic carbenes)等条件的相互作用转化。

16、本发明一个具体的方案，所述含硼化合物具有如下结构：

17、

18、本发明所述含硼化合物可用于制备肿瘤bnct治疗药物。

19、本发明所述含硼化合物可用于制备肿瘤细胞荧光成像试剂中的应用。

20、介于上述特性，本发明所述含硼化合物可用于制备肿瘤诊疗一体化药物。

21、本发明所述含硼化合物还可以用于制备肿瘤诊断试剂。

22、在一个实施方式中，所述药物可以用于治疗肺癌、肾癌等等，优选为肺癌，更优选为非小细胞肺癌。

23、以上所提到的治疗可以作为单独的治疗而应用，或者除了硼中子俘获疗法之外的其他常规的手术或化学疗法。

24、根据式(i)的化合物是通过包括以下步骤的制备方法来实现的。制备路线如下：

25、

26、上述方法中所使用的甲苯，四氢呋喃，三乙胺，n,n-二甲基甲酰胺均为干燥试剂，反应在无水无氧及室温或回流状态下完成，后用柱层析分离提纯，真空干燥。

27、本发明优点：

28、1.本发明基于硼中子俘获疗法的生物显影剂和诊疗一体化潜在药物的设计构思，利用靶向肺癌细胞的厄洛替尼为供电子基，萘酰亚胺为吸电子基，再引入含硼基团，调控发光，获得最大荧光发射在664nm(发射光调节至cie色坐标为(0.65，0.35))，在甲苯溶剂下液态荧光量子产率为73.03％，实现高效的深红光发射。

29、2.本发明设计的含硼化合物具有合成容易且高效，操作简便。

30、3.本发明所述的含硼化合物具有聚集诱导发光及生物相容性，并且细胞及活体实验表明可在癌细胞及肿瘤中聚集，且成功用于生物显影。

31、4.本发明所述的含硼化合物的中子照射实验证明满足并适用于硼中子俘获疗法。

32、5.本发明所述的含硼化合物nape2/3,对比nape1，在满足靶向性和成像性的同时，大大降低了细胞毒性和活体的毒副作用，安全性更好，更加有希望运用于bnct。

技术特征：

1.一种含硼化合物，其特征在于为具有如下式(i)所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的含硼化合物，其特征在于，其中所述碳硼烷为含有8-11个硼原子的笼状邻碳硼烷。

3.根据权利要求1所述的含硼化合物，其特征在于，其中所述r1为

4.根据权利要求1所述的含硼化合物，其特征在于，具有如下结构：

5.权利要求1-4任一项所述含硼化合物在制备肿瘤bnct治疗药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述药物为肿瘤诊疗一体化药物。

7.权利要求1-4任一项所述含硼化合物在制备肿瘤细胞荧光成像试剂中的应用。

8.权利要求1-4任一项所述含硼化合物在制备肿瘤诊断试剂中的应用。

9.根据权利要求5-8任一项所述的应用，其特征在于所述肿瘤为非小细胞肺癌。

10.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1-4任一项所述含硼化合物和药学上可接受的载体。

技术总结
本发明公开了一种可用于诊疗一体化的基于厄洛替尼修饰的含硼衍生物，结构式如下：其中，所述R<subgt;1</subgt;‑R<subgt;10</subgt;相同或不同，至少有一个基团为碳硼烷基，其它基团代表H,C1‑C8的烷基、羟基、氨基或卤素。本发明所述化合物对肿瘤细胞具有高亲和力，特异性地响应肿瘤区域，可用于硼中子俘获疗法(BNCT)，生物毒性低，同时，分子结构中含有萘酰亚胺荧光片段，可实现肿瘤细胞成像。

技术研发人员：李学庆,严岗,侯冬霞,许秦风,燕红,芦昌盛,马文丽
受保护的技术使用者：山东锐华氟业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15