一种PKC抑制剂darovasertib的制备方法与流程

本发明属于药物化学合成领域，涉及一种pkc抑制剂darovasertib的新的制备方法。

背景技术：

1、葡萄膜黑色素瘤是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤。国际公开号wo 02/38561和wo 2008/106692中描述了某些蛋白激酶抑制剂。一种蛋白激酶c(pkc)抑制剂，索曲妥林(sotrastaurin)已显示对某些pkc同种型具有活性，且仅在最近才显示通过靶向pkc/erk1/2和pkc/nf-κb途径选择性地抑制携带gnaq突变的葡萄膜黑色素瘤细胞的生长(参见x.wu等人，mol.cancer ther.,第11卷,1905-1914页,2012)。研究使用索曲妥林治疗患有葡萄膜黑色素瘤的患者的临床试验正在进行中。然而，仍然需要提供用于治疗葡萄膜黑色素瘤的下一代pkc抑制剂，其在较低剂量下具有改善的功效以实现肿瘤消退，改善的效力，herg活性，吸收，胃肠道耐受和激酶选择性。

2、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)代表恶性淋巴瘤最常见的亚型，在形态学，生物学和临床表现方面是异质性的。已经显示pkc抑制剂，索曲妥林(aeb071)选择性地抑制cd79-突变体dlbcl细胞的生长(参见t.naylor等人，cancerres.,第71(7)卷,2643-2653,2011)。此外，该研究表明，当与mtor抑制剂依维莫司(afinitortm)组合时，索曲妥林显示显著的协同作用。研究使用索曲妥林治疗患有携带cd79突变的dlbcl的患者的临床试验正在进行中。然而，仍然需要提供下一代pkc抑制剂来治疗dlbcl，其在较低剂量下具有改善的功效以实现肿瘤消退，改善的效力，pk性质，吸收，胃肠道耐受性和激酶选择性。

3、截至2021年4月13日数据和分析截止日期，在ideaya和诺华(novartis)开展的1/2期临床试验中，共入组了接受darovasertib单药bid(每日2次)治疗的81例mum患者和7例皮肤黑色素瘤患者。根据实体瘤疗效评价标准1.1版(recist v1.1)，共有88例患者可进行安全性可评估，81例患者可进行疗效评估。初步疗效结果显示：(1)在二线、三线、严重预治疗(既往接受过7-8种方案)mum患者中观察到的1年总生存(os)率为57％(95％ci:44％，69％)、中位总生存期(os)为13.2个月。而在相似的mum人群中，1年os率为37％、中位os为7个月。(2)在75例可评估的mum患者中，61％(n＝46)的患者肿瘤体积缩小，20％(n＝15)的患者靶病变缩小＞30％、1例确认完全缓解。(3)在皮肤黑色素瘤队列中，80％(n＝4)的可评估患者(n＝5)肿瘤体积缩小、1例确认部分缓解。(4)darovasertib单药治疗的总体安全性与先前报告的一致，包括主要常见的低级但可管理的胃肠道毒性和低血压。

技术实现思路

1、鉴于上述情况，本发明人通过实验研究实现新的darovasertib制备方法。

2、本发明的具体技术方案可通过两条方案实现，分别为：

3、方案一：

4、

5、式中，x可为卤素中的cl、br、i；r可为甲基、乙基、异丙基、苯基、对甲氧基苯基等。

6、本合成方案的具体步骤为：

7、1)3-胺基-6-卤代-2-吡嗪甲酸酯在偶联试剂作用下制备得到3-胺基-2-烷氧甲酰基-6-吡嗪硼酸或者3-胺基-2-烷氧甲酰基-6-吡嗪硼酸酯(2)；

8、2)步骤1)所得到的3-胺基-2-烷氧甲酰基-6-吡嗪硼酸或者3-胺基-2-烷氧甲酰基-6-吡嗪硼酸酯(2)与3-三氟甲基-2-氯代吡啶经过suzuki偶联反应得到化合物6-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-3-胺基-2-烷氧甲酰基吡嗪(3)

9、3)化合物6-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-3-胺基-2-烷氧甲酰基吡嗪(3)与中间体1-(2-胺基吡啶基-3-基)-4-甲基-4-叔丁氧酰基哌啶(6)经过胺酯缩合反应制备得到化合物2-(3-胺基-6-(3-三氟甲基吡啶基-2-基)吡嗪-2-吡嗪酰胺基)-3-(4-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶(4)；

10、4)对化合物2-(3-胺基-6-(3-三氟甲基吡啶基-2-基)吡嗪-2-吡嗪酰胺基)-3-(4-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶(5)进行脱胺基保护基团，即得到目标化合物darovasertib

11、方案二

12、

13、式中，x可为卤素中的cl、br、i；r可为甲基、乙基、异丙基、苯基、对甲氧基苯基等。

14、本合成方案的具体步骤为：

15、1)3-叔丁氧羰基胺基-6-卤代-2-吡嗪甲酸酯在偶联试剂作用下制备得到3-叔丁氧羰基胺基-2-烷氧甲酰基-6-吡嗪硼酸或者3-胺基-2-烷氧甲酰基-6-吡嗪硼酸酯(2)；

16、2)步骤1)所得到的3-叔丁氧羰基胺基-2-烷氧甲酰基-6-吡嗪硼酸或者3-胺基-2-烷氧甲酰基-6-吡嗪硼酸酯(2)与3-三氟甲基-2-氯代吡啶经过susuki偶联反应得到化合物6-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-3-叔丁氧羰基胺基-2-烷氧甲酰基吡嗪(3)

17、3)化合物6-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-3-叔丁氧羰基胺基-2-烷氧甲酰基吡嗪(3)与中间体1-(2-胺基吡啶基-3-基)-4-甲基-4-叔丁氧酰基哌啶(7)经过胺酯缩合反应制备得到化合物2-(3-叔丁氧羰基胺基-6-(3-三氟甲基吡啶基-2-基)吡嗪-2-吡嗪酰胺基)-3-(4-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶(4)；

18、4)对化合物2-(3-叔丁氧羰基胺基-6-(3-三氟甲基吡啶基-2-基)吡嗪-2-吡嗪酰胺基)-3-(4-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)吡啶(5)进行脱胺基保护基团，即得到目标化合物darovasertib

技术特征：

1.一种pkc抑制剂darovasertib的制备方法，其特征在于，具体步骤为：

2.如权利要求1所述的一种pkc抑制剂darovasertib的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，原料3-胺基-6-卤代-2-吡嗪甲酸酯结构中的胺基可以是被保护基保护或者不被保护，卤素取代基独立地选自选自cl、br、i中的一种；烷氧甲酰基取代基中的烷基独立地选自选自甲基、乙基、异丙基、苯基和对甲氧基苯基等；步骤(3)中所用到的额原料3-三氟甲基-2-卤代吡啶，卤素取代基选自氯、溴、碘取代基。

3.如权利要求1所述的一种pkc抑制剂darovasertib的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，3-胺基-2-烷氧甲酰基-6-吡嗪硼酸或者3-胺基-2-烷氧甲酰基-6-吡嗪硼酸酯或者硼酸酯化合物中间体的合成方法，反应温度选自10-200℃，溶剂选自乙醚、乙腈、thf、dmf、dme、1,4-二氧六环、h2o、nmp、dma、dmso、苯、甲苯中的一种或者几种。反应所用的催化剂可选自为双(三苯基膦)-二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物、pd2(dba)3、pd(dppe)cl2中的一种或几种，化合物的0.01％-20％(m/m摩尔比)，反应中所用的碱选自三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺、咪唑、哌啶、吡啶、csco3、koac、naoac、k2co3、na2co3、li2co3、tbuok、tbuona、k3po4、naoh、koh、ba(oh)2中的一种。用量的1-10倍(m/m摩尔比)。纯化可以选自过柱、打浆或者重结晶。

4.如权利要求1所述的一种pkc抑制剂darovasertib的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，susuki偶联反应的反应温度选自10-200℃，反应时间选自0-72h，溶剂选自乙醚、乙腈、thf、dmf、dme、1,4-二氧六环、h2o、nmp、dma、dmso、苯、甲苯中的一种或者几种。反应所用的催化剂可选自为双(三苯基膦)-二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物、pd2(dba)3、pd(dppe)cl2、四三苯基磷钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化镍中的一种或几种，化合物的0.01％-20％(m/m摩尔比)，反应中所用的碱选自三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺、咪唑、哌啶、吡啶、csco3、koac、naoac、k2co3、na2co3、li2co3、tbuok、tbuona、k3po4、naoh、koh、ba(oh)2中的一种中的一种。用量的1-10倍(m/m摩尔比)。纯化可以选自过柱、打浆或者重结晶。

5.如权利要求1所述的一种pkc抑制剂darovasertib的制备方法，其特征在于，步骤(3)中,酯和胺的反应中，反应温度选自10-200℃，溶剂选自乙醚、乙腈、thf、dmf、dme、1,4-二氧六环、h2o、nmp、dma、dmso、苯、甲苯、氯苯、二苯甲醚、二甲苯、dcm、1,2-二氯乙烷中的一种或者几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。

6.如权利要求1所述的一种pkc抑制剂darovasertib的制备方法，其特征在于，步骤(4)中,胺基脱保护的反应，反应温度选自0-100℃，溶剂选自乙醚、乙腈、thf、dmf、dme、1,4-二氧六环、h2o、nmp、dma、dmso、苯、甲苯、氯苯、二苯甲醚、二甲苯、dcm、1,2-二氯乙烷中的一种或者几种种。酸选自三氟乙酸、乙酸、盐酸、硫酸等中的一种或几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。

技术总结
本发明涉及PKC抑制剂darovasertib的制备方法。具体而言，本发明提供了一种制备方案：由3‑胺基‑6‑卤代‑2‑吡嗪甲酸酯为原料制得硼酸或者硼酸酯，与3‑三氟甲基‑2‑氯代吡啶经susuki偶联反应，与中间体1‑(2‑胺基吡啶基‑3‑基)‑4‑甲基‑4‑叔丁氧酰基哌啶经胺酯缩合反应，脱保护基得到darovasertib。

技术研发人员：梁永宏,宋绍迪
受保护的技术使用者：云南万宏医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/5