合成孕激素及其中间体的方法与流程

本发明涉及甾体化合物领域，具体涉及一种合成孕激素及其中间体的方法。

背景技术：

1、人工合成孕激素的药效学与己酸孕酮相似，其有多种制备方法。其中，以双烯醇酮醋酸酯为起始物料，经水解、沃氏氧化、双羟化和缩酮反应四个步骤的制备路线最适合工业生产。针对水解步骤，一般常使用醇类溶剂和碱的体系进行反应。如《沃氏氧化物制备过程中副产物的生成与结构分析》(科学技术与工程.2017.17(1),132～136)报道，将双烯醇酮醋酸酯溶解在醇类溶剂中加入氢氧化钠回流水解得到。然而该方法得到的产物中含有较大的甲氧基加成副产物。

2、此外，中国专利申请cn104017044a公开对水解步骤进行改进，以四氢呋喃、二氧六环、dmso或dmf中的任一种为反应溶剂，加入双烯醇酮醋酸酯、无机碱水溶液，控温20℃～30℃水解，tlc跟踪反应，后处理获得水解物，重量收率89～93％，超出该反应理论重量收率88％。经重复实验，四氢呋喃/氢氧化钠体系，控温20℃～30℃水解，原料大量剩余。在回流温度下，延长反应至24h，hplc 200nm波长检测显示水解物纯度20.02％，原料反应仍旧剩余76.93％。

3、为保证底物充分转化，提高作为中间体的水解物质量，满足工业上对生产孕激素原料药高质量和高收率的要求，仍需要再开发更高效的水解工艺。

4、背景技术中的信息仅仅在于说明本发明的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。

技术实现思路

1、为解决现有技术中的至少部分技术问题，提供可以满足药物注册开发要求、工业化稳定生产的水解工艺，本发明提供孕激素及其中间体的合成方法。具体地，本发明包括以下内容。

2、本发明的第一方面，提供一种式ii所示化合物的合成方法，其包括在无机强碱作用下，式i所示化合物在混合溶剂中于适于反应的温度下发生反应的步骤，其中：

3、所述式i所示化合物与所述混合溶剂的重量体积比为1w:(5～40)v。

4、所述混合溶剂包含互溶的第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂为非醇类质子溶剂，所述第二溶剂为3～6个碳原子数的非质子有机溶剂，且所述第二溶剂和第一溶剂的体积比范围7:1～1:4；

5、

6、在某些实施方案中，根据第一方面所述的合成方法，其中，所述第一溶剂为水，所述第二溶剂为酮类，且所述酮类溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、戊酮、环己酮和甲基异丁酮中的至少一种。

7、在某些实施方案中，根据第一方面所述的合成方法，其中，所述无机强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。

8、在某些实施方案中，根据第一方面所述的合成方法，其中，所述无机强碱与式i化合物的重量比为0.1～1:1。

9、在某些实施方案中，根据第一方面所述的合成方法，其中，所述第一溶剂为水，所述第二溶剂为甲基乙基酮和/或丙酮，且所述适于反应的温度为45～80℃。

10、在某些实施方案中，根据第一方面所述的合成方法，其中，所述式ii所述化合物的纯度为98.0％以上，且收率87％以上。

11、本发明的第二方面，提供一种式ii所示化合物，其通过第一方面所述的合成方法得到。

12、本发明的第三方面，提供一种用于合成孕激素的方法，其包括使用第二方面所述式ii所示化合物作为原料的步骤；或将第一方面所述的合成方法作为步骤。

13、本发明采用混合溶剂/无机强碱体系水解将式i化合物转化为式ii的工艺，操作简单，底物转化完全，杂质水平低，重量收率接近理论重量收率，约87～88％，产品纯度大于98.0％。所获式ii化合物再依次经过沃氏氧化、双羟化和缩酮反应三个步骤制备合成孕激素，整条路线绿色环保，所得合成孕激素满足原料药注册要求，纯度高于99.0％，路线总收率65～70％，成本低廉、商业应用前景广阔。

技术特征：

1.一种式ii所示化合物的合成方法，其特征在于，包括在无机强碱作用下，式i所示化合物在混合溶剂中于适于反应的温度下发生反应的步骤，其中：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一溶剂为水，所述第二溶剂为酮类溶剂，选自丙酮、甲基乙基酮、戊酮、环己酮和甲基异丁酮中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述无机强碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述无机强碱与式i化合物的重量比为0.1～1:1。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一溶剂为水，所述第二溶剂为甲基乙基酮和/或丙酮，且所述适于反应的温度为45～80℃。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式ii化合物的纯度为98.0％以上，且收率大于87％。

7.一种式ii所示化合物，其特征在于，通过根据权利要求1～6任一项所述的合成方法得到。

8.一种用于合成孕激素的方法，其特征在于，包括使用根据权利要求7所述的式ii所示化合物作为原料的步骤。

9.一种用于合成孕激素的方法，其特征在于，包括将根据权利要求1～6任一项所述的合成方法作为步骤。

技术总结
本发明公开合成孕激素及其中间体的方法。本发明采用混合溶剂/无机强碱体系，将式I化合物双烯醇酮醋酸酯水解为式II中间体，工艺操作简单，式I化合物转化完全，杂质水平低，重量收率接近理论收率，产品HPLC纯度大于98.0％。所获式II化合物再依次经过沃氏氧化、双羟化和缩酮反应三个步骤的制备合成孕激素，整条路线绿色环保，所得的合成孕激素满足原料药注册要求，纯度高于99.0％，路线总收率65～70％。

技术研发人员：戴静,李苗苗,李亚洲,陈德家,王琼,陈锋,薛萌涵,黄朝龙
受保护的技术使用者：仙琚（嘉兴）医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15