十八烷二酸单叔丁酯的制备方法与流程

本发明属于化合物制备，更具体地，涉及一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法。

背景技术：

1、索马鲁肽是一类新型长效胰高糖素样肽-1(glp-1)类似物，索马鲁肽是全球第一个也是唯一一种口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂药物，索马鲁肽片剂已获得美国fda批准，用以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，是一种新型降糖减肥药物。十八烷二酸单叔丁酯是合成该新型降糖减肥药物索马鲁肽的关键原料，其化学结构式如下式(1)所示：

2、

3、关于十八烷二酸单叔丁酯的合成已有相关文献报，主要的合成路线中，有的路线将十八烷二酸先制备成酰氯，再与叔丁醇反应；有的反应路线将十八烷二酸与n,n-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛反应，直接将其中一个羧酸转化成叔丁酯；有的路线将十八烷二酸先制备成双叔丁酯，再选择性水解其中一个叔丁酯得到十八烷二酸单叔丁酯。虽然合成路线较多，但是现有这些路线都存在选择性较差，分离纯化困难的问题，导致十八烷二酸单叔丁酯的生产成本很高。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明目的在于提供一种选择性好、分离纯化简单、操作简单适于工业化生产的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法。

2、为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

3、根据本发明实施例的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：

4、s1，使十八烷二酸发生环合反应，生成十八烷二酸酐；

5、s2，使所述十八烷二酸酐与叔丁醇反应，生成十八烷二酸酐单叔丁酯。

6、进一步地，所述步骤s1的环合反应在第一溶剂中，在脱水试剂的存在下进行。

7、进一步地，所述第一溶剂包括二氯甲烷、甲苯、氯仿、2-甲基四氢呋喃的任意一种或多种；所述的脱水试剂包括n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edcl)的任意一种或多种。

8、进一步地，所述步骤s1中，所述十八烷二酸与所述脱水试剂的摩尔比为1:(1.1-1.3)，反应温度为0-50℃，反应时间为2-15h。

9、进一步地，所述步骤s1还包括：在所述环合反应结束后，抽滤除去不溶物并加入清水洗涤，分出有机层，干燥蒸干，此后用乙酸乙酯重结晶，得到十八烷二酸酐。

10、进一步地，所述步骤s2包括：

11、使所述十八烷二酸酐在第二溶剂中在有机碱的存在下与所述叔丁醇反应，生成十八烷二酸酐单叔丁酯。

12、进一步地，所述第二溶剂包括二氯甲烷、甲苯、氯仿、2-甲基四氢呋喃的任意一种或多种；所述有机碱包括三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺中的任意一种或多种。

13、进一步地，所述十八烷二酸酐：有机碱：叔丁醇的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(1.1-2.0)。

14、进一步地，所述步骤s2的反应温度为40-100℃，反应时间为10-20h。

15、进一步地，所述步骤s2还包括：在反应结束后，加入稀盐酸调节ph到1-2，分出有机层，干燥蒸干，用乙酸乙酯重结晶，得到所述十八烷二酸单叔丁酯。

16、本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：

17、根据本发明实施例的制备方法，通过制备环状的十八烷二酸酐(ii)，并将其与叔丁醇反应，可以高选择性、高收率地制备十八烷二酸单叔丁酯；

18、此外，合成路线只需要两步，反应路线短，且操作简单、反应时间短；

19、此外，分离纯化简单，无需过柱，只需重结晶即可。

技术特征：

1.一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤s1的环合反应在第一溶剂中，在脱水试剂的存在下进行。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂包括二氯甲烷、甲苯、氯仿、2-甲基四氢呋喃的任意一种或多种；所述的脱水试剂包括n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edcl)的任意一种或多种。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤s1中，所述十八烷二酸与所述脱水试剂的摩尔比为1:(1.1-1.3)，反应温度为0-50℃，反应时间为2-15h。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤s1还包括：在所述环合反应结束后，抽滤除去不溶物并加入清水洗涤，分出有机层，干燥蒸干，此后用乙酸乙酯重结晶，得到十八烷二酸酐。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤s2包括：

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂包括二氯甲烷、甲苯、氯仿、2-甲基四氢呋喃的任意一种或多种；所述有机碱包括三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺中的任意一种或多种。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述十八烷二酸酐：有机碱：叔丁醇的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(1.1-2.0)。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤s2的反应温度为40-100℃，反应时间为10-20h。

10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤s2还包括：在反应结束后，加入稀盐酸调节ph到1-2，分出有机层，干燥蒸干，用乙酸乙酯重结晶，得到所述十八烷二酸单叔丁酯。

技术总结
本发明提供一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：S1，使十八烷二酸发生环合反应，生成十八烷二酸酐；S2，使所述十八烷二酸酐与叔丁醇反应，生成十八烷二酸酐单叔丁酯。根据本发明实施例的制备方法，通过制备环状的十八烷二酸酐(II)，并将其与叔丁醇反应，可以高选择性、高收率地制备十八烷二酸单叔丁酯；此外，合成路线只需要两步，反应路线短，且操作简单、反应时间短；此外，分离纯化简单，无需过柱，只需重结晶即可。

技术研发人员：罗宇,汪鹏飞,蒋兆芹,刘天柱,赵欣欣
受保护的技术使用者：安徽昊帆生物有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15