一种氘代醇的选择性氘代制备方法与流程

本发明涉及氘代化合物生产，特别涉及一种氘代醇的选择性氘代制备方法。

背景技术：

1、随着对含氘有机物认识的增加，含氘有机物变得越来越重要。在药物化学领域，用氘取代药物分子的部分氢后会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，这些在20世纪70年代和80年代被科学家们认识到，并在21世纪初应用于药物，由于其独特的改善药物代谢与药代动力学特征的优势，现在正成为新药开发的一个热门领域。而氘代试剂通常作为医药中间体而用于氘代药物的合成。

2、四氘乙二醇是用于氘代药物合成的氘代医药中间体，如公告号为wo2009005069a1(申请号pct/jp2008/061924)的中国发明专利《一种使用钌催化剂进行氘化的方法》，其中公开了制备四氘乙二醇的方法，将0.25mmol乙二醇和5％ru/c 20wt％(15.03mg)悬浮在2ml重水中，保持氢气压力1atm，将混合物加热并在80℃下搅拌24小时，置换后，得到四氘乙二醇，该方法为氢氘交换法，缺点是用了大大过量的氘源，以及可能导致逆交换的氢气活化，以及反应需要一定的压力，对设备的要求也较高，不利于工业化的生产。

3、wo2011017108a2的发明公开了一种p2y12受体的环丙基调节剂，其中公开了用于中间体的氘代正丙醇的合成路线，共计五个步骤，分别是碘甲烷制备即氘代甲醇-d4与氢碘酸反应生成氘代碘甲烷-d3、甲基化反应即丙二酸二甲酯在氢化钠作用下与碘甲烷-d3反应生成氘代甲基丙二酸二甲酯、氘交换反应即氘代甲基丙二酸二甲酯在三乙胺作用下以甲醇-d4为氘源生成全氘代甲基丙二酸二甲酯、脱羧反应即全氘代甲基丙二酸二甲酯在氯化钠作用下以重水和氘代二甲基亚砜为氘源生成氘代丙酸甲酯、还原反应即氘代丙酸甲酯以四氘铝锂为还原剂生成氘代正丙醇。该专利中虽然公开了氘代正丙醇的合成路线，但存在以下不足：

4、1)以氘代dmso、氘代四氢铝锂为氘源，成本高；

5、2)反应步骤多，不符合绿色化学合成的设计思路；

6、3)不同反应步骤之间多次切换不同氘源，使得工艺的操作难度增加。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种氘代醇的选择性氘代制备方法，氘代度高、收率高，实现了特定位置的选择性氘代。

2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

3、一种氘代醇的选择性氘代制备方法，反应原料包括醇、重水及雷尼镍，在100～120℃下反应50～100h，得到与羟基连接的碳上的氢被氘代的氘代醇；所述醇、重水、雷尼镍的添加量满足1mol：1～100mol：100～200g。

4、发明人通过研究发现，采用雷尼镍可以对特定的醇实现高氘代度的选择性氘代。该反应为通过h-d交换反应实现羟基连接的碳上的氢被氘代，首先醇在雷尼镍作用下催化脱氢，得到醛，其次醛在富含氘的雷尼镍作用下氢化反应得到目标产品，实现了特定位置的氢氘代。

5、反应原料还包括助剂，所述醇、助剂的添加量满足1mol：3～10g。在反应体系中加入一定量的助剂，一方面使氘代醇与重水较好分离，降低了分离难度；另一方面调节反应体系ph，提高雷尼镍的催化活性，缩短反应时间。

6、所述助剂选自磷酸钾、碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种。

7、所述助剂为磷酸钾和碳酸钾按照1：1～3的质量比的混合物。

8、所述醇为乙二醇、正丙醇、正丁醇中的一种。

9、所述氘代醇为下列分子结构式之一：

10、

11、本发明的有益效果是：通过醇、重水、雷尼镍以及控制各自的添加量，并控制反应温度，最终实现高氘代度、高收率的氘代醇，氘代醇的氘代度≥95％、收率≥85％，且反应操作简单，符合绿色化学的要求，可实现工艺的放大生产。

技术特征：

1.一种氘代醇的选择性氘代制备方法，其特征在于：反应原料包括醇、重水及雷尼镍，在100～120℃下反应50～100h，得到与羟基连接的碳上的氢被氘代的氘代醇；所述醇、重水、雷尼镍的添加量满足1mol：1～100mol：100～200g。

2.根据权利要求1所述的一种氘代醇的选择性氘代制备方法，其特征在于：反应原料还包括助剂，所述醇、助剂的添加量满足1mol：3～10g。

3.根据权利要求2所述的一种氘代醇的选择性氘代制备方法，其特征在于：所述助剂选自磷酸钾、碳酸钾、乙酸钾、乙酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的一种氘代醇的选择性氘代制备方法，其特征在于：所述助剂为磷酸钾和碳酸钾按照1：1～3的质量比的混合物。

5.根据权利要求1所述的一种氘代醇的选择性氘代制备方法，其特征在于：所述醇为乙二醇、正丙醇、正丁醇中的一种。

6.根据权利要求1所述的一种氘代醇的选择性氘代制备方法，其特征在于：所述氘代醇为下列分子结构式之一：

技术总结
本发明公开了一种氘代醇的选择性氘代制备方法，反应原料包括醇、重水及雷尼镍，在100～120℃下反应50～100h，得到与羟基连接的碳上的氢被氘代的氘代醇；所述醇、重水、雷尼镍的添加量满足1mol：1～100mol：100～200g。本发明氘代度高、收率高，实现了特定位置的选择性氘代。

技术研发人员：吴涛,邱锦锋,何新利,张刘坤,陶炜坚
受保护的技术使用者：宁波萃英化学技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22