一种8-酰胺基喹啉类化合物的5位溴化方法

本发明涉及精细化工有机合成，具体涉及一种8-酰胺基喹啉类化合物的5位溴化方法。

背景技术：

1、8-氨基喹啉骨架结构广泛存在于天然产物和生物活性分子中，研究发现许多8-氨基喹啉类化合物具有抗肿瘤、抗hiv、抗抑郁、抗疟疾等活性(med.res.rev.，2018，38，1614)。此外，8-氨基喹啉骨架结构也广泛应用于荧光探针和光电材料的设计中(sensors，2021，21，311；mol.cryst.liq.cryst.，2013，583，29)。此外，研究表明，8-氨基喹啉骨架5-位引入溴原子后所得到的溴代8-氨基喹啉是众多生物和药理天然产物及上市药物中重要的结构之一。同时，溴代8-氨基喹啉可借助偶联反应实现一系列复杂材料结构的设计合成。因此，如何快速有效地合成溴代8-氨基喹啉类化合物一直是研究者关注的热点。

2、

3、多篇文献报道了8-酰胺基喹啉类化合物的5位溴化方法。它们均以8-酰胺基喹啉类化合物为起始原料，分别与不同类型的溴化试剂在一定反应条件下相互作用得到。例如，zhou和qiu使用溴素实现了8-酰胺基喹啉类化合物的5位溴化(molecules，2019，24，535；cn106938985)；xu、he、koley、motati分别使用n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、1，3-二溴-5，5-二甲基海因(dbdmh)、2-溴-1，2-苯并异噻唑-3(2h)-酮-1，1-二氧化物(nbsa)、1，3，5-三溴-1，3，5-噻嗪烷-2，4，6-三酮(tbca)作为溴化剂同样实现了溴化反应(org.chem.front.，2017，4，622；cn111320579；chemistryselect，2017，2，6488；chem.sci.，2018，9，1782)；sarma和zhu分别报道了以溴化铜和溴化亚铜为溴化剂的方法(eur.j.org.chem.，2017，438；org.chem.front.，2017，4，1046)；此外，溴化碱金属盐以及溴化铵盐也被用作溴化试剂(cn106674105；j.org.chem.，2020，85，3497；cn111592489)。

4、这些方法或存在所使用的溴化剂毒性大、污染性强、经济成本高、原子经济性差，或存在需要添加大量强氧化剂等缺点。一些方法需要在光照或电解条件下进行，反应装置复杂、成本高、不适合大规模生产。

技术实现思路

1、针对上述存在的技术不足，本发明的目的在于提供一种8-酰胺基喹啉类化合物的5位溴化方法，本发明具有反应收率高、底物范围广，溴化试剂廉价易得、毒性小，反应原子经济性好、污染少，避免使用强氧化剂、安全性好，反应装置及操作方法简单、易于大规模工业化生产等优点.

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种8-酰胺基喹啉类化合物的5位溴化方法，其特征在于：在装配有磁力搅拌子的反应容器中，加入8-酰胺基喹啉底物(ii)、催化剂、溴化剂、氧化剂、溶剂，在50～100℃下加热搅拌1～6小时，反应液经后处理得到所述的5-溴-8-酰胺基喹啉类化合物(i)，化学反应式如下：

4、

5、其中，r为c1～c10的烷基、环烷基、芳基、杂芳基中的一种；

6、所述催化剂为金属铜盐；所述溴化剂为氢溴酸；所述氧化剂为二甲基亚砜。

7、优选的技术方案是，所述金属铜盐催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜、氟化铜、氯化铜、溴化铜、乙酸铜、硫酸铜、三氟甲烷磺酸铜、乙酰丙酮铜、二水合氟化铜、二水合氯化铜、一水合乙酸铜、五水合硫酸铜、三氟乙酸铜水合物中的一种。

8、进一步优选的技术方案还有，所述金属铜盐催化剂为五水合硫酸铜。

9、优选的技术方案还有，所述溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二氯乙烷、叔丁醇、苯、氯苯、甲苯中的一种或两种以上混合。

10、进一步优选的技术方案还有，所述溶剂为乙腈。

11、优选的技术方案还有，所述8-酰胺基喹啉底物(ii)、催化剂、溴化剂、氧化剂的摩尔比为1∶0.05～0.5∶1.0～1.5∶5～20；所述溶剂与8-酰胺基喹啉底物(ii)的体积摩尔比为2.5～10ml/mmol。

12、优选的技术方案还有，所述反应液后处理方法为反应结束后，将反应液倾倒入饱和食盐水中，用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，以石油醚∶乙酸乙酯体积比为5∶1的洗脱液，经柱层析分离制得式(i)所示的5-溴-8-酰胺基喹啉类化合物。

13、本发明的优点和有益效果在于：

14、本发明方法以8-酰胺基喹啉类化合物为底物，五水硫酸铜为催化剂，氢溴酸为溴化剂，二甲基亚砜为氧化剂，乙腈为溶剂，在常压和空气氛围中加热反应即可得到5-溴-8-酰胺基喹啉类化合物。本发明方法的反应收率普遍较高，最高可达到99％。本发明方法使用氢溴酸作为溴化剂，相较于溴素单质、溴化铜盐、溴代酰亚胺等其它溴化试剂而言，氢溴酸具有成本低廉、容易获取、毒性较低、污染较少、原子经济性高等优点。

15、同时，本发明方法使用温和的二甲基亚砜作为氧化剂，避免使用氧化性强、成本高的过硫酸盐、醋酸碘苯等强氧化剂，提高了对含敏感基团底物的兼容性，降低了对反应设备的腐蚀性，提高了反应方法的安全性。此外，本发明方法具有反应装置简单、反应及后处理操作简便、易于大规模工业化生产等优点。

技术特征：

1.一种8-酰胺基喹啉类化合物的5位溴化方法，其特征在于：在装配有磁力搅拌子的反应容器中，加入8-酰胺基喹啉底物(ii)、催化剂、溴化剂、氧化剂、溶剂，在50～100℃下加热搅拌1～6小时，反应液经后处理得到所述的5-溴-8-酰胺基喹啉类化合物(i)，化学反应式如下：

2.根据权利要求1所述的一种8-酰胺基喹啉类化合物的5位溴化方法，其特征在于：所述金属铜盐催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜、氟化铜、氯化铜、溴化铜、乙酸铜、硫酸铜、三氟甲烷磺酸铜、乙酰丙酮铜、二水合氟化铜、二水合氯化铜、一水合乙酸铜、五水合硫酸铜、三氟乙酸铜水合物中的一种。

3.根据权利要求2所述的一种8-酰胺基喹啉类化合物的5位溴化方法，其特征在于：所述金属铜盐催化剂为五水合硫酸铜。

4.根据权利要求1所述的一种8-酰胺基喹啉类化合物的5位溴化方法，其特征在于：所述溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二氯乙烷、叔丁醇、苯、氯苯、甲苯中的一种或两种以上混合。

5.根据权利要求4所述的一种8-酰胺基喹啉类化合物的5位溴化方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈。

6.根据权利要求1所述的一种8-酰胺基喹啉类化合物的5位溴化方法，其特征在于：所述8-酰胺基喹啉底物(ii)、催化剂、溴化剂、氧化剂的摩尔比为1∶0.05～0.5∶1.0～1.5∶5～20；所述溶剂与8-酰胺基喹啉底物(ii)的体积摩尔比为2.5～10ml/mmol。

7.根据权利要求1所述的一种8-酰胺基喹啉类化合物的5位溴化方法，其特征在于：所述反应液后处理方法为反应结束后，将反应液倾倒入饱和食盐水中，用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，以石油醚∶乙酸乙酯体积比为5∶1的洗脱液，经柱层析分离制得式(i)所示的5-溴-8-酰胺基喹啉类化合物。

技术总结
本发明公开了一种8‑酰胺基喹啉类化合物的5位溴化方法，在装配有磁力搅拌子的反应容器中，加入8‑酰胺基喹啉底物(II)、催化剂、溴化剂、氧化剂、溶剂，在50～100℃下加热搅拌1～6小时，反应液经后处理得到所述的5‑溴‑8‑酰胺基喹啉类化合物(I)。本发明具有反应收率高、底物范围广，溴化试剂廉价易得、毒性小，反应原子经济性好、污染少，避免使用强氧化剂、安全性好，反应装置及操作方法简单、易于大规模工业化生产等优点。

技术研发人员：邵长栋,张亭亭,刘静怡,沈雅楠,马晨,黎丽,陈霏渝,曹佳慧,陈平,汤超
受保护的技术使用者：淮阴师范学院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1