一种达罗他胺中间体的合成方法与流程

本发明属于化学物质合成制备，特别是涉及一种达罗他胺中间体的合成方法。

背景技术：

1、达罗他胺darolutamide是第2代口服非甾体类雄激素受体拮抗剂，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌患者。2019年3月11日，拜耳公司同时向美国食品药品监督管理局fda、欧洲药品管理局ema和日本厚生劳动省mhlw递交达罗他胺薄膜包衣片新药上市申请，fda于2019年4月29日给予优先审评认定，并于2019年7月29日批准上市。其化学结构式如下：

2、

3、cn111116476a给出了一种达罗他胺中间体6的合成方法，路线如下：

4、

5、(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-基)硼酸与4-溴-2-氯苯腈偶联，再酸催化下脱去保护获得中间体6。其偶联步骤使用的原料(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-基)硼酸市场供应不足，后处理需柱层析纯化，不适合工业化生产。

6、cn110669049a给出了一种达罗他胺中间体6的合成方法，路线如下：

7、

8、1-(2-四氢吡喃基)-1h-吡唑-5-硼酸频哪醇酯与4-溴-2-氯苯腈偶联，再酸催化下脱去保护获得中间体6。其脱保护步骤需在盐酸乙醇溶液中长时间回流反应，副产物较多；且同样存在需柱层析纯化，有不适合工业化生产的问题。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种新的达罗他胺中间体化合物的制备方法。该制备方法原料及试剂简单易得，后处理避免了柱层析纯化过程，且采用一锅法完成偶联与脱保护的步骤，操作简便，成本低，适合工业化生产。

2、具体合成路线如下：

3、

4、式中x＝cl、br、i；pg＝trt、boc、ee；

5、所述trt为三苯基甲基、boc为叔丁氧羰基、ee为1-乙氧基乙基；

6、所述合成路线包含下述步骤：

7、a、化合物1溶解或分散于有机溶剂中，保护气体保护，在钯催化剂及有机碱存在下，控制反应温度，与联硼酸频那醇酯合成化合物2；

8、b、化合物3与胺基保护试剂反应生成化合物4；

9、c、化合物2与化合物4溶解或分散于有机溶剂中，保护气体保护，在钯催化剂及无机碱存在下，控制反应温度，suzuki偶联，并脱去保护基，得到化合物6，即达罗他胺中间体。

10、优选的，x优选br或i；

11、优选的，步骤a中，所述的有机碱为乙酸钾，反应温度为50℃～110℃，优选为90℃。

12、优选的，步骤a中，所述有机溶剂为甲苯、二氧六环、乙腈或dmf；所述钯催化剂包括pd(dppf)cl2、pd(oac)2/pph3、pd2(dba)3/pcy3或pd(pph3)4，优选为pd(dppf)cl2中的至少一种；联硼酸频那醇酯与化合物1的当量比为1：0.8～3.0，优选为1：1.1。

13、优选的，步骤b中，所述胺基保护试剂包括boc酸酐、乙烯基乙醚、或三苯基氯甲烷中的至少一种，优选为乙烯基乙醚。

14、优选的，步骤c中，所述有机溶剂选包括二氧六环、乙腈或dmf中的至少一种；所述钯催化剂包括pd(dppf)cl2、pd(oac)2/pph3、pd2(dba)3/pcy3、pd(amphos)2cl2或pd(pph3)4中的至少一种，优选为pd(amphos)2cl2。；化合物2与化合物4的当量比为0.8～3.0：1，优选为0.8：1。

15、作为本发明的进一步方案：步骤c中，所述无机碱为k2co3、k3po4、na2co3、csf或cs2co3，优选为k2co3；反应温度为50℃～110℃，优选为80℃。

16、本发明的有益效果：

17、第一，本发明公开的制备方法所使用的原料及试剂简单易得，不存在购买不便或者试剂产能不足以至于不能量化生产的问题；

18、第二，本发明的后处理避免了现有技术的柱层析纯化过程，且采用一锅法完成偶联与脱保护的步骤，操作简便，成本低，适合工业化生产；

19、综上，本发明的制备方法便于操作，试剂易得，所得各阶段的化合物收率高，适于量化生产。

技术特征：

1.一种达罗他胺中间体的合成方法，其特征在于，该中间体的合成路线如下：

2.根据权利要求1中所述的达罗他胺中间体的合成方法，步骤a中，所述的有机碱为乙酸钾，反应温度为50℃～110℃。

3.根据权利要求1中所述的达罗他胺中间体的合成方法，步骤a中，所述有机溶剂为甲苯、二氧六环、乙腈或dmf；所述钯催化剂包括pd(dppf)cl2、pd(oac)2/pph3、pd2(dba)3/pcy3或pd(pph3)4中的至少一种；联硼酸频那醇酯与化合物1的当量为0.8～3.0：1。

4.根据权利要求1中所述的达罗他胺中间体的合成方法，步骤b中，所述胺基保护试剂包括boc酸酐、乙烯基乙醚或三苯基氯甲烷中的至少一种。

5.根据权利要求1中所述的达罗他胺中间体的合成方法，步骤c中，所述有机溶剂选包括二氧六环、乙腈或dmf中的至少一种；所述钯催化剂包括pd(dppf)cl2、pd(oac)2/pph3、pd2(dba)3/pcy3、pd(amphos)2cl2或pd(pph3)4中的至少一种；化合物2与化合物4的当量比为0.8～3.0：1。

6.根据权利要求1中所述的达罗他胺中间体的合成方法，步骤c中，所述无机碱为k2co3、k3po4、na2co3、csf或cs2co3，反应温度为50℃～110℃。

技术总结
本发明公开一种达罗他胺关键中间体2‑氯‑4‑(1H‑吡唑‑5‑基)苯甲腈的制备方法：它以卤代吡唑为原料经官能团保护，进行Suzuki偶联，再脱保护得到2‑氯‑4‑(1H‑吡唑‑5‑基)苯甲腈，该反应为一锅式反应，条件温和，试剂易得，相对于传统的，现有的已经公开或使用中的，其他的达罗他胺中间体合成方法而言，本发明的制备方法所需要的原料及试剂廉价易得、收率较高、操作简单、时间成本低，适合工业化生产推广。

技术研发人员：沈浩健,陈超,陈赓,裴欣宇,姜春阳,谢军,李惠
受保护的技术使用者：江苏海悦康医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15