蟾蜍甾酰胺类化合物及其用途

本发明属于药物化学领域，涉及具有抗肿瘤活性的蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，包含其的药物组合物及其用途。

背景技术：

1、癌症是世界范围内发病率及死亡率极高、治疗效果相对较差的一种恶性疾病。在全球范围内，抗肿瘤药已成为用药市场的第一大治疗领域，目前常用的抗肿瘤药包括细胞毒类药物、激素药、分子靶向治疗药、生物反应调节剂、肿瘤分化诱导剂、肿瘤血管生成抑制剂以及辅助治疗肿瘤的药物等。

2、肺癌因其高发病率和高死亡率被业界称为癌中之王，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，nsclc)约占肺癌患者总数的80％-90％。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，egfr)作为非小细胞肺癌突变频率最高的基因之一，开发其抑制剂已成为治疗非小细胞肺癌的重要策略，并取得了巨大进展。虽然疗效显著，但临床使用过程中发现大多患者在服药十个月左右就会出现耐药现象。目前，基于天然产物的抗egfr活性小分子研究已成为一个很有发展前景的研究方向。

3、蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍bufo bufo gargarizans cantor或黑眶蟾蜍b.melanostictus schneider的干燥分泌物，已被广泛应用于多种肿瘤的治疗中。根据文献报道及本发明人前期研究，发现蟾蜍甾类化合物具有较好的抗肿瘤活性，并且对肺癌细胞系有显著抑制作用，但因毒性显著而限制其在临床的应用。因此，本发明人基于蟾酥中天然产物的蟾蜍甾类化合物为母核进行结构改造，以达到增效减毒或保效减毒的目的。

技术实现思路

1、本发明以脂蟾蜍甾、华蟾酥毒基、蟾毒它灵在内的三种蟾蜍甾类小分子为母核，分别与米氏酸、丁二酸通过酯化反应得到系列衍生物，经hplc、lc-ms/ms、核磁鉴定其结构。随后将这些衍生物与l-组氨酸甲酯进行酰胺化反应得到6个化合物，经lc-ms/ms及核磁鉴定分别为：15-去氢蟾毒灵-3-丙二酰l-组氨酸甲酯、华蟾酥毒基-3-丙二酰l-组氨酸甲酯、蟾毒它灵-3-丙二酰l-组氨酸甲酯、脂蟾蜍甾-3-丁二酰l-组氨酸甲酯、华蟾酥毒基-3-丁二酰l-组氨酸甲酯、蟾毒它灵-3-丁二酰l-组氨酸甲酯，均为新化合物。通过研究发现它们具有很高的抗肿瘤活性，且选择性好、毒性低。这些化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物可用于治疗或/和预防癌症，尤其指肺癌，且存在egfr l858r/t790m突变的情况。

2、本发明提供下述化合物1-化合物6蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、优选地，为化合物2、化合物3、化合物5或化合物6蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。这些化合物对nci-h1975细胞系具有较好的抑制活性。

5、

6、进一步优选地，为化合物3或化合物6蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。

7、

8、更优选地，所述蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐对nci-h1975细胞具有高抑制率，同时对a549细胞具有低毒性，具有优异的选择性。

9、本发明还提供化合物1-化合物6蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤(以华蟾酥毒基为例)：

10、

11、华蟾酥毒基分别与米氏酸和丁二酸酐反应得到中间体1和中间体2，中间体1和中间体2分别与组氨酸甲酯进行缩合反应分别得到化合物2和化合物5。其中，蟾蜍甾类化合物、米氏酸、丁二酸酐以及组氨酸甲酯均可以通过市售直接获得。

12、本发明的另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含一种或多种化合物1-化合物6蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

13、本发明的又一方面，本发明提供化合物1-化合物6蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，及其药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。

14、优选地，所述癌症主要为肺癌。

15、优选地，所述肺癌存在egfr l858r/t790m蛋白突变，更优选存在egfr t790m蛋白突变。

16、本发明提供的化合物1-化合物6蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐具有较强的肿瘤细胞抑制活性，同时表现出了明显的选择性，对野生型egfr细胞杀伤作用很低，具有较低的毒性。本发明提供的化合物1-化合物6蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐具有抗肿瘤活性，毒性低，选择性强，合成方法温和，操作简单，便于合成，适合工业化生产。

1.化合物1-化合物6蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，

2.根据权利要求1所述的蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为下述蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：

3.根据权利要求2所述的蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为下述蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：

4.根据权利要求1所述的蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，对nci-h1975细胞具有高抑制率，同时对a549细胞具有低毒性，具有优异的选择性。

5.药物组合物，其包含一种或多种权利要求1中的化合物1-化合物6蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

6.权利要求1所述的化合物1-化合物6蟾蜍甾酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求5所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述癌症为肺癌。

8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述肺癌存在egfr t790m蛋白突变。