一种氟曲马唑的合成方法与流程

本发明涉及生物医药领域，具体来说，本发明涉及氟曲马唑的合成方法。

背景技术：

1、氟曲马唑(flutrimazole)，化学名1-[(2-氟苯基)(4-氟苯基)(苯基)甲基]咪唑，是一种唑类抗菌药物，它具有抑制真菌细胞生长的作用。氟曲马唑通过抑制真菌细胞色素p-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，进而损伤真菌细胞膜并改变其通透性，最终抑制真菌的生长。它对引起动物和人腐生和致病的皮癣菌、丝状真菌和酵母菌有较强的抑制作用。

2、在皮肤感染方面，氟曲马唑可以用于治疗由毛癣菌属、表皮癬菌属、念珠菌属等敏感致病真菌引起的成人足癣、体股癣、皮肤念珠菌病、花斑癣等感染。对于表皮霉菌感染，如手足癣、足癣、体股癣、花斑癣、头癣、甲癣、面部癣、股癣和外阴炎等，氟曲马唑也有治疗作用。此外，氟曲马唑还可以用于治疗念珠菌属酵母菌引起的表皮念珠菌感染和杂色糠疹。

3、氟曲马唑的合成一般是以二苯酮类化合物(如2,4’-二氟二苯甲酮)与格氏试剂(如苯基溴化镁)反应得到(2氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇，(2氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇与咪唑在常规条件下无法直接反应，一般是先将(2氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇转化为氯化或溴化中间体，然后再与咪唑/咪唑锂反应得到氟曲马唑。该方法反应步骤较长，且毒性大、三废多。也有报道(2氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇在钒催化剂的作用下直接与咪唑反应得到氟曲马唑(cn115806525a)，收率最高可达88％；但是其反应条件苛刻，需要在170℃的温度条件下，并且钒催化剂同样存在毒性大、环境污染严重的问题，同时，其后处理时需要进行色谱柱层析，操作复杂。

4、因此，亟待开发能够更加环保、有效地合成氟曲马唑的方法。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种氟曲马唑的新合成方法，所述方法能够直接地由(2 氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇与咪唑反应得到产物，反应条件温和，产物收率高、纯度高。

2、为此，本发明提供了一种氟曲马唑的合成方法，包括如下步骤：

3、

4、使(2氟苯基)(4 氟苯基)苯基甲醇与咪唑在四异丙氧基钛和乙酸锌的存在下反应，得到氟曲马唑。

5、在一个实施方案中，所述合成方法包括：在装配有dean-stark分水器的反应器中加入有机溶剂、(2 氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇、四异丙氧基钛和乙酸锌，惰性气体保护下搅拌加热至60-90℃，滴加咪唑，随后升温至100-145℃，搅拌反应，同时利用分水器将反应生成的水分出。

6、在一个实施方案中，所述合成方法还包括：将反应液自然冷却到室温，洗涤、干燥后，重结晶得到氟曲马唑产品。

7、优选的，咪唑的用量为(2氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇摩尔量的3倍以上，优选5倍以上，更优选为4-10倍。

8、优选的，四异丙氧基钛的用量为(2氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇摩尔量的1-10％，优选为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％，更优选为3-7％。

9、优选的，乙酸锌的用量为(2氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇摩尔量的0.1-3％，优选为0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％或3％，更优选为0.5-1.5％。

10、优选的，四异丙氧基钛和乙酸锌的摩尔比为2-7：1，优选为2：1、3：1、4：1、5：1、6：1或7：1，更优选为3-6：1。

11、优选的，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的至少一种，优选为甲苯和氯苯。

12、优选的，所述惰性气体选自氮气、氩气中的至少一种。

13、优选的，滴加咪唑时的温度为70-80℃；反应温度为110-135℃，更优选在回流下反应。

14、优选的，反应时间为6-24h，优选为8-16h。

15、优选的，可以在dean-stark分水器的下部添加吸水性材料，例如分子筛等，以提高除水的效率。

16、优选的，所述洗涤包括依次用3-6％的盐酸、水、饱和盐水洗涤。

17、优选的，所述重结晶的溶剂是乙腈。

18、有益效果

19、本发明提供了一种氟曲马唑的合成方法。本发明的合成方法以四异丙氧基钛和乙酸锌作为催化剂，可直接催化(2 氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇与咪唑间的反应，无需先将其转化为卤化物的形式。四异丙氧基钛和乙酸锌的催化体系对于该合成方法的催化效率高，反应过程中并不需要特别高的温度；并且杂质生成少，只需简单重结晶后处理就能得到纯品，简化了操作过程。本发明的合成方法收率高、操作简便、三废少，具有良好的应用前景。

技术特征：

1.一种氟曲马唑的合成方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：在装配有dean-stark分水器的反应器中加入有机溶剂、(2氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇、四异丙氧基钛和乙酸锌，惰性气体保护下搅拌加热至60-90℃，滴加咪唑，随后升温至100-145℃，搅拌反应，同时利用分水器将反应生成的水分出。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将反应液自然冷却到室温，洗涤、干燥后，重结晶得到氟曲马唑产品。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，咪唑的用量为(2 氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇摩尔量的3倍以上，优选5倍以上，更优选为4-10倍。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，四异丙氧基钛的用量为(2氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇摩尔量的1-10％，优选为3-7％。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，乙酸锌的用量为(2氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇摩尔量的0.1-3％，优选为0.5-1.5％。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，四异丙氧基钛和乙酸锌的摩尔比为2-7：1，优选为3-6：1。

8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的至少一种，优选为甲苯和氯苯。

9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，滴加咪唑时的温度为70-80℃；反应温度为110-135℃，更优选在回流下反应。

10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述洗涤包括依次用3-6％的盐酸、水、饱和盐水洗涤；所述重结晶的溶剂是乙腈。

技术总结
本发明涉及一种氟曲马唑的合成方法。本发明发现以四异丙氧基钛和乙酸锌的催化体系作为催化剂，能够直接催化(2氟苯基)(4氟苯基)苯基甲醇与咪唑间的反应，其催化效率高、杂质生成少、后处理简单，产物的收率和纯度高，具有良好的应用前景。

技术研发人员：朱伟,陈亮,贾瑞巧,何井亮
受保护的技术使用者：江苏远恒药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15