一种N-(3-溴-5-氟-4-甲基苯基)乙酰胺的制备方法与流程

本发明属于生物医药，具体涉及一种n-(3-溴-5-氟-4-甲基苯基)乙酰胺的制备方法。

背景技术：

1、伊西替康是一种水溶性的拓扑异构酶i抑制剂，是一种喜树碱衍生物，具有广谱的体外抗肿瘤活性。化合物n-(3-溴-5-氟-4-甲基苯基)乙酰胺是制备伊西替康的一种重要中间体，其结构式如下：

2、

3、专利wo2023004266a1、us11318212a1和jpwo2019044946a1公开了n-(3-溴-5-氟-4-甲基苯基)乙酰胺的合成方法，均是以2-氟-4-硝基甲苯为起始原料，依次经溴代、还原和氨基保护三步反应制备得到n-(3-溴-5-氟-4-甲基苯基)乙酰胺，其成路线如下：

4、

5、然而，上述合成方法n-(3-溴-5-氟-4-甲基苯基)乙酰胺的总收率仅为20～40％，总收率低。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种n-(3-溴-5-氟-4-甲基苯基)乙酰胺的制备方法。本发明提供的制备方法目标产物的总收率高。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种n-(3-溴-5-氟-4-甲基苯基)乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：

4、将3,4-二氟-5-溴硝基苯、丙二酸二乙酯、碱性试剂和第一有机溶剂混合，在保护气氛下进行偶联反应，得到化合物im1；

5、将所述化合物im1、氯化盐和溶剂混合，进行脱羧反应，得到化合物im2；所述溶剂包括第二有机溶剂和/或水；

6、将所述化合物im2、还原剂、催化剂和溶剂混合，进行还原反应，得到化合物im3；所述溶剂包括第三有机溶剂和/或水；

7、将所述化合物im3、乙酸酐和第四有机溶剂混合，在保护气氛下进行氨基保护反应，得到n-(3-溴-5-氟-4-甲基苯基)乙酰胺；

8、

9、优选的，所述第一有机溶剂包括呋喃类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或几种；

10、所述第二有机溶剂包括酰胺类溶剂、酮类溶剂、亚砜类溶剂和腈类溶剂中的一种或几种；

11、所述第三有机溶剂包括低级醇、含氧环烷类溶剂和腈类溶剂中的一种或几种；

12、所述第四有机溶剂包括呋喃类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂和低级醇中的一种或几种。

13、优选的，所述3,4-二氟-5-溴硝基苯与丙二酸二乙酯的摩尔比为1：1～4；

14、所述碱性试剂包括正丁基锂、二异丙基胺基锂、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、磷酸钾和氢化钠中的一种或几种；

15、所述3,4-二氟-5-溴硝基苯与碱性试剂的摩尔比为1：1.5～3.5。

16、优选的，所述偶联反应的温度为15～35℃，时间为15～20h。

17、优选的，所述氯化盐包括氯化锌、氯化镁、氯化钠、氯化锂、氯化钙和氯化铁中的一种或几种；

18、所述化合物im1与氯化盐的摩尔比为1：1～10。

19、优选的，所述脱羧反应的温度为80～170℃，时间为20～72h。

20、优选的，所述还原剂包括铁、锌、连二亚硫酸钠、氯化亚锡、钯碳和铂碳中的一种或几种；

21、所述化合物im2与还原剂的摩尔比为1：2～10；

22、所述催化剂包括盐酸、硫酸、乙酸、氯化铵、三氟乙酸、乙酸铵和对甲苯磺酸中的一种或几种。

23、8、根据权利要求1、2或7所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为45～85℃，时间为1～20h。

24、优选的，所述化合物im3和乙酸酐的摩尔比为1：1～8；

25、所述氨基保护反应的温度为15～35℃，时间为15～20h。

26、优选的，所述氨基保护反应后还包括后处理，所述后处理包括：将所得氨基保护反应液浓缩后重结晶。

27、本发明以3,4-二氟-5-溴硝基苯为初始原料，先与丙二酸二乙酯进行偶联反应，之后在氯化盐存在条件下进行脱羧反应，之后在还原剂和催化剂条件下进行硝基还原反应，最后利用乙酸酐进行氨基保护，本发明提供的制备方法经四步反应得到目标产物n-(3-溴-5-氟-4-甲基苯基)乙酰胺，各步骤的副反应少，目标产物的总收率高，操作简单，可重复性好，后续的纯化简单，生产成本低，适宜工业化放大生产。如实施例测试结果所示，本发明提供的制备方法n-(3-溴-5-氟-4-甲基苯基)乙酰胺的总收率为78.4％。

技术特征：

1.一种n-(3-溴-5-氟-4-甲基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括呋喃类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或几种；

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3,4-二氟-5-溴硝基苯与丙二酸二乙酯的摩尔比为1：1～4；

4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的温度为15～35℃，时间为15～20h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯化盐包括氯化锌、氯化镁、氯化钠、氯化锂、氯化钙和氯化铁中的一种或几种；

6.根据权利要求1、2或5所述的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应的温度为80～170℃，时间为20～72h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂包括铁、锌、连二亚硫酸钠、氯化亚锡、钯碳和铂碳中的一种或几种；

8.根据权利要求1、2或7所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为45～85℃，时间为1～20h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物im3和乙酸酐的摩尔比为1：1～8；所述氨基保护反应的温度为15～35℃，时间为15～20h。

10.根据权利要求1或9所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护反应后还包括后处理，所述后处理包括：将所得氨基保护反应液浓缩后重结晶。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种N‑(3‑溴‑5‑氟‑4‑甲基苯基)乙酰胺的制备方法。本发明以3,4‑二氟‑5‑溴硝基苯为初始原料，先与丙二酸二乙酯进行偶联反应，之后在氯化盐存在条件下进行脱羧反应，之后在还原剂和催化剂条件下进行硝基还原反应，最后利用乙酸酐进行氨基保护，本发明提供的制备方法经四步反应得到目标产物N‑(3‑溴‑5‑氟‑4‑甲基苯基)乙酰胺，目标产物的总收率高，操作简单，可重复性好，副反应少，后续的纯化简单，生产成本低，适宜工业化放大生产。如实施例测试结果所示，本发明提供的制备方法N‑(3‑溴‑5‑氟‑4‑甲基苯基)乙酰胺的总收率为78.4％。

技术研发人员：刘洋,薛多清,吴勇
受保护的技术使用者：韶远科技（上海）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15