一种吲哚吗啡烷衍生物的制备方法与流程

本发明属于有机化学合成，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的吲哚吗啡烷衍生物的制备方法。

背景技术：

1、近年来，德国的waldmann教授首次提出了“拟天然产物”(pseudo-naturalproduct，pnp)概念，并以此为基础阐述了生物活性导向的化学进化策略。(nat.prod.rep.2020,37,1497-1510；nat.chem.2018,10，1103-1111；j.am.chem.soc.2022,144,8,3314-3329)该策略的核心是选取不同天然产物中的重要片段，利用偶联反应进行组合，从而获得结构新颖的拟天然产物分子。通常这些结构类群很难通过生物合成角度获取，且因其与市售药物分子的化学空间重叠性高，更接近lipinski规则，更利于发现其片段所不具备的新生物功能。(prog.pharm.sci.2023,47,287-302)其中，吲哚和吗啡烷生物碱组合的吲哚吗啡烷pnp被证实具有纳摩尔级别的糖摄入抑制活性效果。且作者在lipinski-ro5辅助分析中发现，有六成的吲哚吗啡烷拟天然产物在类药区域内。(angew.chem.int.ed.2019,58,17016-17025)然而，目前的报道中，用于构建吲哚吗啡烷骨架的方法和结构多样性非常有限(org.lett.2017,19,7,1894-1897)。因此，发展构建新的吲哚吗啡烷结构pnp的高效合成方法具有重要意义，对扩充pnp化学进化策略适用范围具有推动作用，有助于获取成药性更高的吲哚吗啡烷pnp类群。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种吲哚吗啡烷衍生物的快速制备方法，通过吲哚化合物与炔丙基胺环酮化合物的原位缩合/环化策略，构建高度官能化的新型吲哚吗啡烷骨架。该类化合物对a549肺癌细胞有抑制作用，最低ic50值为23.11um。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

3、一种吲哚吗啡烷衍生物的制备方法，包括以下步骤：

4、将吲哚化合物或5,6-二氢-4h-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉与炔丙基胺环酮化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂和添加剂，反应后即得吲哚吗啡烷衍生物；

5、反应方程式如下：

6、

7、上式中，r1为氢、烷氧基、烷基、双联嚬哪醇硼酸酯基或甲酸甲酯基；r2为氢、烷基或乙醇基；r3为氢或烷基；r4为芳基砜或烷基砜；

8、所述添加剂包括l-脯氨酸、醋酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、boc-l-脯氨酸、boc-l-颉氨酸、boc-l-苯丙氨酸或boc-l-丝氨酸。

9、优选地，反应后还包含分离步骤和提纯步骤。更优选地，所述分离步骤采用的是液相萃取；所述纯化步骤采用的是柱层析。

10、所述液相萃取采用的萃取剂为乙酸乙酯，萃取后收集上层液，用无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯，得到粗结晶，重结晶后过200～400目的硅胶柱色谱层析，洗脱机选用乙酸乙酯和石油醚体积比1:2～10的混合溶液。

11、优选地，所述有机溶剂包括乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、甲苯、三氟甲苯或二甲基亚砜。

12、优选地，所述催化剂包括：三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸银、五羰基溴化锰、五羰基溴化铼或十羰基二铼。

13、优选地，所述反应在惰性气体保护下进行，反应的温度为80～120℃，时间为12～24h。

14、更优选地，所述惰性气体为氮气和/或氩气。

15、优选地，所述吲哚化合物与所述炔丙基胺环酮化合物的摩尔比为1～1.5:1；所述炔丙基胺环酮化合物与所述催化剂的摩尔比为1:0.05～0.2；所述炔丙基胺环酮化合物与所述添加剂的摩尔比为1:0.1～0.3所述炔丙基胺环酮化合物与所述有机溶剂的用量比为0.2mmol:1～3ml。

16、本发明的原理为：吲哚在催化剂的作用下首先与羰基发生缩合反应，生成烯基吲哚，炔基与催化剂配位并接受所生成的烯基碳的亲核进攻成环，最后经过质子化与电子迁移得到最终产物。

17、本发明的有益技术效果如下：

18、本发明提供了一种吲哚吗啡烷骨架的快速合成方法，可用于构建一类全新的吲哚吗啡烷衍生物，有助于先导化合物的发现。

19、本发明提供的合成方法成本低廉，操作简便，原子经济性高，副产物只有水，环境友好，具有良好的工业应用前景。

技术特征：

1.一种吲哚吗啡烷衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将吲哚化合物或5,6-二氢-4h-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉与炔丙基胺环酮化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂和添加剂，反应后即得吲哚吗啡烷衍生物；

2.根据权利要求1所述的吲哚吗啡烷衍生物的制备方法，其特征在于，反应后还包含分离步骤和提纯步骤。

3.根据权利要求2所述的吲哚吗啡烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述分离步骤采用的是液相萃取；所述纯化步骤采用的是柱层析。

4.根据权利要求1所述的吲哚吗啡烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、甲苯、三氟甲苯或二甲基亚砜。

5.根据权利要求1所述的吲哚吗啡烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括：三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸银、五羰基溴化锰、五羰基溴化铼或十羰基二铼。

6.根据权利要求1所述的吲哚吗啡烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应在惰性气体保护下进行，反应的温度为80～120℃，时间为12～24h。

7.根据权利要求1所述的吲哚吗啡烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述吲哚化合物与所述炔丙基胺环酮化合物的摩尔比为1～1.5:1；所述炔丙基胺环酮化合物与所述催化剂的摩尔比为1:0.05～0.2；所述炔丙基胺环酮化合物与所述添加剂的摩尔比为1:0.1～0.3所述炔丙基胺环酮化合物与所述有机溶剂的用量比为0.2mmol:1～3ml。

技术总结
本发明公开了一种吲哚吗啡烷衍生物的制备方法，属于有机化学合成技术领域。所述制备方法的步骤包括：将吲哚化合物或5,6‑二氢‑4H‑吡咯并[3,2,1‑IJ]喹啉与炔丙基胺环酮化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂和添加剂，反应后即得吲哚吗啡烷衍生物。经过生物活性评价，发现该类化合物对A549肺癌细胞有抑制作用，最低IC50值为23.11uM。本发明提供的合成方法成本低廉，操作简便，原子经济性高，副产物只有水，环境友好，具有良好的工业应用前景。

技术研发人员：郑佳,陶富荣,戚怡,罗辉
受保护的技术使用者：广东湛江海洋医药研究院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15