一种小分子化合物及其制备方法与应用

本发明涉及新型小分子化合物领域以及药学领域，尤其涉及一种小分子化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、研究表明，外源性的环境暴漏和内源性的细胞代谢物可以引起多种类型的dna损伤，导致基因突变和增加基因组不稳定性，最终可能加速肿瘤的发生发展。表观遗传学修饰酶通过可逆的改变染色质构象，用以募集修复因子到损伤位点，参与dna损伤修复。在多种dna损伤类型中，双链dna损伤属于非常严重损伤类型。同源重组修复(hr)和非同源末端连接(nhej)是双链dna损伤修复的主要方式，是否修复完全决定着细胞命运和肿瘤的发生发展。因此，通过开发新型小分子先导化合物来源干预dna损伤修复进程，开展肿瘤药物治疗的研究引起了广泛关注。

2、结直肠癌是全世界常见癌症，它主要影响大肠，包括结肠和直肠。当前治疗结直肠癌的主要手段包括手术配合放疗及化疗。当前结直肠癌主要的化疗药治疗类型包括：血管生成抑制剂(贝伐单抗和瑞戈非尼)、表皮生长因子受体抑制剂(西妥昔单抗和帕尼单抗)等。然而，现有一些的人为结构改造的化疗药物，不可避免的产生一些副作用，例如恶心、呕吐、疲劳、头痛等过敏性反应。

3、因此，现有技术还需要改进。

技术实现思路

1、鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种小分子化合物及其制备方法与应用，旨在提供一种新型小分子化合物，通过干预dna损伤修复进程，解决目前治疗结直肠癌的人为结构改造化疗药物存在不足的问题。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种小分子化合物，其中，所述小分子化合物的化学结构式如下所示：

4、

5、所述的小分子化合物，其中，所述小分子化合物通过从美洲大蠊中提取获得或通过人工合成获得。

6、一种制备如上所述的小分子化合物的方法，其中，包括步骤：

7、提供美洲大蠊干粉；

8、对所述美洲大蠊干粉进行回流提取，得到混悬水液；

9、用有机溶剂萃取所述混悬水液，得到可溶性提取物；

10、将所述可溶性提取物进行第一次柱层析分离，第一次梯度洗脱得到6个分馏组分，分别为fr.a、fr.b、fr.c、fr.d、fr.e、fr.f；

11、将所述fr.d进行第二次柱层析分离，洗脱后得到4个组分，分别为fr.d1、fr.d2、fr.d3、fr.d4；

12、将所述fr.d2进行第三次柱层析分离，第二次梯度洗脱得到8个分馏组分，分别为fr.d.2.1、fr.d.2.2、fr.d.2.3、fr.d.2.4、fr.d.2.5、fr.d.2.6、fr.d.2.7、fr.d.2.8；

13、将所述fr.d.2.3进行第四次柱层析分离，第三次梯度洗脱后得到6个组分，分别为fr.d.2.3.1、fr.d.2.3.2、fr.d.2.3.3、fr.d.2.3.4、fr.d.2.3.5、fr.d.2.3.6；

14、将所述fr.d.2.3.5通过半制备hplc纯化，获得所述小分子化合物。

15、所述的方法，其中，第一次柱层析分离采用mci gel ch20p柱层析分离，第二次柱层析分离采用sephadex lh-20柱层析分离，第三次柱层析分离采用mci gel ch20p柱层析分离，第四次柱层析分离采用rp-18柱层析分离。

16、所述的方法，其中，所述半制备hplc的溶剂系统为乙睛-水。

17、一种如上所述的小分子化合物在研究dna损伤修复机制中的应用。

18、一种如上所述的小分子化合物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物或制剂的应用。

19、所述的应用，其中，所述肿瘤细胞包括结肠癌细胞。

20、所述的应用，其中，所述药物还包括药学上可接受的载体和/或赋型剂。

21、一种药物组合物，其中，所述药物组合物包括如上所述的小分子化合物或其药学上可接受的衍生物及其盐类。

22、有益效果：本发明提供了一种小分子化合物及其制备方法与应用。本发明从美洲大蠊干粉中，通过水-醇提取方法分离到一种小分子化合物，该小分子化合物为methyl(z)-2,4-bis(3,4-dihydroxyphenyl)-4-oxobut-2-enoate，结构式为命名为yzl-51n。这是首次从美洲大蠊分离鉴定得到的新型化合物，本发明也是首次公开从美洲大蠊中提取分离新化合物yzl-51n的方法。在细胞模型中，在离子辐射(ionizing radiation，ir)或依托泊苷(etoposide，vp16)造成双链dna损伤后，该化合物可以减弱同源重组(hr)和非同源末端连接(nhej)的修复效率。该化合物还可以与ir或vp16协同抑制结肠癌细胞增殖。因此，本发明首次从美洲大蠊中分离得到的新化合物具有干预dna损伤修复效率，治疗结直肠癌的潜在效果，同时在sirt7及其相关疾病中有应用前景。

技术特征：

1.一种小分子化合物，其特征在于，所述小分子化合物的化学结构式如下所示：

2.根据权利要求1所述的小分子化合物，其特征在于，所述小分子化合物通过从美洲大蠊中提取获得或通过人工合成获得。

3.一种制备如权利要求1所述的小分子化合物的方法，其特征在于，包括步骤：

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，第一次柱层析分离采用mci gel ch20p柱层析分离，第二次柱层析分离采用sephadex lh-20柱层析分离，第三次柱层析分离采用mcigel ch20p柱层析分离，第四次柱层析分离采用rp-18柱层析分离。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述半制备hplc的溶剂系统为乙睛-水。

6.一种如权利要求1所述的小分子化合物在研究dna损伤修复机制中的应用。

7.一种如权利要求1所述的小分子化合物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物或制剂的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞包括结肠癌细胞。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体和/或赋型剂。

10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1所述的小分子化合物或其药学上可接受的衍生物及其盐类。

技术总结
本发明提供了一种小分子化合物及其制备方法与应用，首次从美洲大蠊中提取分离鉴定获得一种新化合物。在细胞模型中，在离子辐射或依托泊苷(Etoposide，VP16)造成双链DNA损伤后，该化合物可以减弱同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)的修复效率。该化合物还可以与IR或VP16协同抑制结肠癌细胞增殖。因此，本发明首次从美洲大蠊中分离得到的新化合物具有干预DNA损伤修复效率，治疗结直肠癌的潜在效果，同时在Sirt7及其相关疾病中有应用前景。

技术研发人员：程永现,朱卫国,晏永明,康天舒,谷金科,陆小鹏
受保护的技术使用者：深圳大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/4