靛红衍生物、药学上可接受的盐、药物组合物及应用

本发明涉及生物医药，具体涉及一种靛红衍生物、药学上可接受的盐、药物组合物及应用。

背景技术：

1、

2、疫苗是预防covid-19最有效的手段，但抗病毒药物是治疗新型冠状病毒感染的首选。3cl蛋白酶在新型冠状病毒中高度保守，与刺突蛋白相比，不容易发生突变；其活性中心的氨基酸为sars-cov-2特有，与人类蛋白酶的同源性低，对人体没有细胞毒性和生殖毒性，可以大大提高此类药的安全性，临床安全性要高于rna聚合酶抑制剂。3cl蛋白酶在病毒复制中的关键作用及其高度保守性，使得3cl蛋白酶被认为是冠状病毒药物研发最具吸引力的靶标。

3、目前报道的冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂按照化合物结构类型可将其分为拟肽类与非肽类抑制剂。目前3cl蛋白酶抑制剂为开发口服抗新型冠状病毒的重要靶点，已经有10余个品种，许多已进入ii/iii期临床试验。

4、目前新冠病毒3cl蛋白酶抑制剂的研究仍然处于早期阶段，但上市品种少，其临床疗效和安全性还有待观察，而临床需求巨大，是世界范围内药物研究工作者关注的重要课题之一。

技术实现思路

1、本申请提供一种靛红衍生物、药学上可接受的盐、药物组合物及应用，对新型冠状病毒3cl蛋白酶具有良好的抑制作用。

2、第一方面，本申请实施例提供一种靛红衍生物，其具有如下通式(ι)的结构：

3、

4、其中，r1和r2均为氢原子时，r3选自8-喹啉甲基、1-羧酸叔丁酯-吲哚-3-甲基、烯丙基、2-喹啉甲基中的一种；

5、r1和r2均为溴原子时，r3选自4-苯基-苯甲基、4-溴-1-萘甲基、4-(2-氰基-1-苯基)-苯甲基中的一种。

6、第二方面，本申请实施例提供了一种如上所述的靛红衍生物的药学上可接受的盐。

7、第三方面，本申请实施例提供了一种靛红衍生物的药学上可接受的盐，该靛红衍生物具有如下通式(ι)的结构：

8、

9、其中，r1和r2均为氢原子，r3选自1-联苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、1-溴-2-萘甲基、4-溴-1-萘甲基、3-苯基-1-苯甲基、4-(2-氰基-1-苯基)-苯甲基、4-(2-羧酸甲酯-1-苯基)-苯甲基中的一种。

10、在一种实施方式中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。

11、在一种实施方式中，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐中的至少一种。

12、在一种实施方式中，所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、草酸盐和酒石酸盐中的至少一种。

13、第四方面，本申请实施例提供了一种药物组合物，其包括活性物质和药用载体，所述活性物质包含如上所述的靛红衍生物，以及如上任一所述的药学上可接受的盐中的一种或几种。

14、在一种实施方式中，所述活性物质占药物组合物的重量百分比为0.1％～95％。

15、第五方面，本申请实施例提供了一种如上所述的靛红衍生物、如上任一所述的药学上可接受的盐或者如上任一所述的药物组合物在制备抑制新型冠状病毒及其突变株主蛋白酶活性的药物中的应用。

16、在一种实施方式中，新型冠状病毒突变株包括阿尔法alpha、贝塔beta、伽玛gamma、德尔塔delta、奥密克戎omicron和eg.5新变体中的一种或多种。

17、本申请实施例提供的技术方案带来的有益效果至少包括：

18、本申请提供的靛红衍生物，对新型冠状病毒3cl蛋白酶具有良好的抑制作用，为制备治疗新型冠状病毒和/或新型冠状病毒突变株所引起的疾病的药物提供了新策略。

19、本申请提供的靛红衍生物急性毒性小，药物安全性高，可作为抗新型冠状病毒药物在临床应用。

20、本申请提供的靛红衍生物，可制备药物组合物，用于抗新型冠状病毒药物在临床应用。

技术特征：

1.一种靛红衍生物，其特征在于，其具有如下通式(ι)的结构：

2.一种如权利要求1所述的靛红衍生物的药学上可接受的盐。

3.一种靛红衍生物的药学上可接受的盐，其特征在于，该靛红衍生物具有如下通式(ι)的结构：

4.如权利要求2或3所述的药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。

5.如权利要求4所述的药学上可接受的盐，其特征在于：

6.如权利要求4所述的药学上可接受的盐，其特征在于：

7.一种药物组合物，其特征在于：其包括活性物质和药用载体，所述活性物质包含如权利要求1所述的靛红衍生物，以及如权利要求2～6任一所述的药学上可接受的盐中的一种或几种。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述活性物质占药物组合物的重量百分比为0.1％～95％。

9.一种如权利要求1所述的靛红衍生物、如权利要求2～6任一所述的药学上可接受的盐或者如权利要求7～8任一所述的药物组合物在制备抑制新型冠状病毒及其突变株主蛋白酶活性的药物中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：新型冠状病毒突变株包括阿尔法alpha、贝塔beta、伽玛gamma、德尔塔delta、奥密克戎omicron和eg.5新变体中的一种或多种。

技术总结
本申请涉及一种靛红衍生物、药学上可接受的盐、药物组合物及应用，其具有如下通式(Ι)的结构：其中，R<subgt;1</subgt;和R<subgt;2</subgt;均为氢原子时，R<subgt;3</subgt;选自8‑喹啉甲基、1‑羧酸叔丁酯‑吲哚‑3‑甲基、烯丙基、2‑喹啉甲基中的一种；R<subgt;1</subgt;和R<subgt;2</subgt;均为溴原子时，R<subgt;3</subgt;选自4‑苯基‑苯甲基、4‑溴‑1‑萘甲基、4‑(2‑氰基‑1‑苯基)‑苯甲基中的一种。本申请对新型冠状病毒3CL蛋白酶具有良好的抑制作用。

技术研发人员：杨健,施偲,宋健,杨博宁,杨靖翔
受保护的技术使用者：武汉大学人民医院（湖北省人民医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/3/11