一类葡甘聚糖及其在制备抗肿瘤药物中的用途

本发明涉及从天然产物中提取的多糖类化合物：一类葡甘聚糖的结构，含有这类葡甘聚糖的药物组合物，以及含有这类葡甘聚糖及其药物组合物在抗肿瘤药物中的用途，属于医药。

背景技术：

1、癌症是当今全球范围内对人类健康的主要威胁之一。治疗癌症，保障生命安全已经成为全球医药界的重中之重，目前治疗肿瘤常用的化学疗法和放射疗法都是通过直接杀死肿瘤细胞而发挥功能，但这两种方法也会不同程度上损伤癌细胞相邻的其他健康细胞，而且还会导致严重的副作用，如贫血、免疫缺陷、疲劳、生育力问题和神经系统疾病等[2]。

2、从天然产物中获取的活性多糖因其抗肿瘤活性显著、生物相容性好、毒性副作用小等特点，逐渐成为抗肿瘤药物的重要来源之一，如猪苓多糖注射液、人参多糖、灵孢多糖注射液等[3]。葡甘聚糖是一类重要的天然多糖，主要由甘露糖和葡萄糖连接而成的多糖[4]。目前市售的葡甘聚糖主要从魔芋的块茎提取，主要用途为增稠剂和食品饱腹代餐。记载于国家药品监督管理局作为药品的葡甘聚糖仅有两种，为同一公司生产的原料药-葡甘聚糖粗粉和其胶囊制剂-葡甘聚糖胶囊，用途为治疗便秘，防治糖尿病。现有葡甘聚糖的功能研究主要集中在上述两个方面，目前发现的具有抗肿瘤活性的葡甘聚糖数量较少，主要集中在兰科石斛属植物，研究处于起步阶段，有报道称铁皮石斛葡甘聚糖可能具有较好的抗黑色素瘤细胞活性，霍山石斛多糖可以诱导mfc小鼠胃癌细胞凋亡[5-6]，对于有抗肿瘤活性的石斛属葡甘聚糖，部分结构比较清晰，部分结构尚不明确，有结构报道的葡甘聚糖与本发明中所包含的葡甘聚糖结构有较大差异，除霍山石斛多糖外，甘露糖含量普遍较高，其甘露糖与葡萄糖比例范围在5.3～11.0：1.0，而霍山石斛多糖的分子量大于本发明所述分子量的最大值，其分子量为2.59×105da。因此，本发明通过对这一类葡甘聚糖开展分离纯化和结构解析，确定了其分子结构，并在动物水平上发现其对多种肿瘤具有明显的抑制活性，具有一定的独特性和深入性。

3、参考文献

4、【1】zheng rs,zhang sw,zeng hm,cancer incidence and mortality in china,2016[j]journal of the national cancer center,2022,2(1):1-9.

5、【2】sung h,ferlayj,siegel rl,et al.global cancer statistics 2020:globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185countries[j]ca cancer j clin,2021,71(3):209-249.

6、【3】khan t,date a,chawda h,patel k,et al..polysaccharides as potentialanticancer agents—a review of their progress[j]carbohydrate polymers,2019,210:412-428.

7、【4】shi xd,yin ju,steve w,et al.plant-derived glucomannans:sources,preparation methods,structural features,and biological properties[j]trends infood science&technology,2020,99:101-116.

8、【5】yu,w.x.,z.y.ren,x.f.zhang,et al.structural characterization ofpolysaccharides from dendrobium officinale and their effects on apoptosis ofhela cell line[j]molecules,2018,23:2484.

9、【6】liu,b.,z.z.shang,q.m.li,et al.structural features and anti-gastriccancer activity of polysaccharides from stem,root,leaf and flower ofcultivated dendrobium huoshanense[j]international journal of biologicalmacromolecules,2020,143:651–664.

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术存在的不足，提供一类具有抗肿瘤作用的葡甘聚糖的结构。

2、本发明的另一目的是提供了一类天然葡甘聚糖在治疗肿瘤药物中的用途。

3、为了实现上述目的，本发明采取如下技术方案：

4、本发明技术方案的第一方面提供了一类葡甘聚糖，其特征在于：由甘露糖和葡萄糖组成，甘露糖与葡萄糖的摩尔比为1.0～4.0：1.0，主要通过1→4β键连接，分子量范围为3.0×104～2.0×105da。

5、所述的葡甘聚糖，其特征在于，具有如下结构：

6、

7、其中：m范围为1.0～4.0，n范围为30～920；r1，r2为羟基或乙酰基。

8、本发明技术方案的第一方面提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有第一方面所述的治疗有效量的葡甘聚糖，及药学上可接受的载体和赋性剂。

9、所述的药物组合物包括注射液、片剂、胶囊、丸剂、口服液或滴丸剂型。

10、天然葡甘聚糖的制备方法如下：

11、将兰科植物杜鹃兰的鳞茎经干燥后，粉碎，用95％乙醇回流脱脂2次，用水煎煮，提取液加入95％乙醇至乙醇终浓度为75％，4℃静置48h，抽滤，滤饼冻干。冻干后样品，用水溶解，用sevag法除蛋白，收集水层，离心，收集上清液透析，得到粗多糖。将上述粗多糖用水溶解，应用离子交换柱对其进行分离，应用苯酚-硫酸法检测糖含量，得到洗脱曲线，收集含糖溶液，得到天然葡甘聚糖。

12、本发明对所得到的葡甘聚糖进行纯度分析与分子量的测定、总糖含量与蛋白含量的测定，单糖组成分析，然后采用红外光谱、高效液相色谱、气相色谱-质谱及核磁共振等方法对其结构进行确定。

13、本发明技术方案的第一方面提供了第一方面所述的葡甘聚糖和第二方面所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

14、本发明还涉及到了该类葡甘聚糖在治疗肿瘤药物中的用途。该类葡甘聚糖经动物实验证实，对h22肝癌荷瘤小鼠和4t1乳腺癌荷瘤小鼠的肿瘤体积有较高的抑制率，且未造成免疫力低下。该类葡甘聚糖具有潜在的抗肿瘤药物用途。

技术特征：

1.一类葡甘聚糖，其特征在于：由甘露糖和葡萄糖组成，甘露糖与葡萄糖的摩尔比为1.0～4.0：1.0，主要通过1→4β键连接，分子量范围为3.0×104～2.0×105da。

2.如权利要求1所述的葡甘聚糖，其特征在于，具有如下结构：

3.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1或2任一项所述的治疗有效量的葡甘聚糖，及药学上可接受的载体和赋性剂。

4.根据权利要求3中所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括注射液、片剂、胶囊、丸剂、口服液或滴丸剂型。

5.权利要求1和2任一项所述的葡甘聚糖和权利要求3-4任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一类葡甘聚糖的结构和其在抗肿瘤药物方面的用途，该类葡甘聚糖主要由甘露糖(Man)和葡萄糖(Glc)组成，甘露糖与葡萄糖的摩尔比为1.0～4.0：1.0，主要通过1→4β键连接(如下图)，其分子量范围为3.0×104～2.0×105Da。该类葡甘聚糖是从兰科植物杜鹃兰的干燥假鳞茎经乙醇脱脂、水提醇沉、Sevag法除蛋白后，采用离子交换树脂柱层析而得到的均一多糖，通过UV、IR、HPLC、GC‑MS、NMR等技术确定了该类葡甘聚糖的结构。经动物体内试验，表明该类葡甘聚糖能够有效抑制小鼠乳腺癌和肝癌等肿瘤的增长，毒副作用小，具有治疗实体肿瘤的作用，可作为抗肿瘤的多糖类药物。其中：m范围为1.0～4.0，n范围为30～920；R1，R2为羟基(‑OH)或乙酰基(CH3COO‑)。

技术研发人员：李帅,花芳,邓婉淇,韩少伟,邵思远,尚爽,郑林雨
受保护的技术使用者：中国医学科学院药物研究所
技术研发日：
技术公布日：2025/4/17