一种氘代酰胺类芳香化合物的制备方法

本发明涉及氘代化合物生产，特别涉及一种氘代酰胺类芳香化合物的制备方法。

背景技术：

1、氘(deterium)是氢的一种稳定同位素。自然界中氢存在三种同位素，分别为氕(h)、氘(d)、氚(t)。由于氘的化学性质与氕的化学性质非常相似，因此可以将化合物的氕替换为氘而几乎不影响物质本身的化学性质，同时，由于氘的相对原子质量是氕的两倍，可以通过质谱检测区分氕和氘。因此，通过将化合物中某些位点的氕替换为氘，就可以方便的检测反应过程中物质的转移途径，从而帮助人们研究反应机理。由于氘与氢在质量上的差异，导致氘与氢相比具有相对较低的振动频率以及零点能量，且氘的范德华半径较小，因而c-d键的延展、弯曲运动的幅度都较小，断裂c-d键需要的能量也较c-h键更高，使得c-d键更加的稳定。这些特性使得氘在药物中有广阔的应用前景。一系列的研究表明，氘化的药物可能有利于改善药代动力学，能够降低药物的代谢速度，有利于延长药物的半衰期、降低对人体的毒副作用、改变药物分子的手性等。

2、目前，药物氘代化的方法大致分为三类：化学砌块法、还原氘代法以及氢氘交换法(hie)。化学砌块法需要从市售的氘代前体开始合成最终的目标分子，此种方法一般合成路线繁琐，成本高昂。还原氘代法是指还原是指通过去官能化，例如不饱和键、卤素等将分子中特定位点氘代，此种方法对分子结构有着一定的要求，不具有广泛的适用性。

3、氢氘交换法(hie)是指直接将目标分子中的氢与含氘试剂中的氘进行交换从而实现氘代化合物的制备，此方法能够直接对合成路线后期的目标分子进行氘代，方法简便成本相对低廉。目前的hie法主要由酸碱催化以及过渡金属催化两种，酸碱催化的氘代位点选择性一般与化合物分子中该位点氢自身的活泼性有关，选择性一般较差。过渡金属催化剂能够通过设计分子中的导向基团实现特定位点的选择性氘代，但是目前采用的过渡金属催化剂多为钌、铑、钯等贵金属元素，成本高昂；或是采用nhc配体的锰或铁催化剂，其nhc配体合成困难，形成的配合物金属催化剂稳定性差，且催化剂综合成本不在贵金属催化剂之下。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种氘代酰胺类芳香化合物的制备方法，该方案使用廉价金属镍为催化剂，配合配体实现氘代芳香酰胺类化合物的邻位选择性氘代具有成本低廉、工艺方法普适性好、产率高、氘代度以及氘代位点选择性好等优点。

2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

3、一种氘代酰胺类芳香化合物的制备方法，以式ii所示芳香酰胺类化合物为原料，在催化剂、配体、溶剂、氘源试剂及碱所组成的反应体系下进行反应，反应完成后，反应产物经分离纯化，获得式i所示氘代酰胺类芳香化合物；

4、所述催化剂为镍催化剂；

5、式ii所示芳香酰胺类化物、催化剂、配体、溶剂、氘源试剂、碱的投料物质摩尔比为1:0.05-0.20:0.05-0.40:20-50:20-50:1-4；

6、

7、本发明以氘代丙酮、氘代甲醇、氘代乙醇)为氘源，在合适的镍催化剂进行c-h键活化的基础上，在100-140℃条件下完成芳香酰胺类化合物的氘代，具有可操作性高、催化剂廉价易得、氘代效果好、产率高等优点。

8、本发明方法以廉价的镍催化剂为基础，通过引入在镍催化鲜见使用的2-羟基吡啶类配体作为内源性碱替代常规羧酸盐：在利用吡啶环中氮原子与镍配位，提升催化剂活性物种稳定性的同时，通过氮邻位的羟基在碱性环境中形成的氧负中心对目标氢原子进行辅助脱氢，最终形成含镍五元环的高效金属化-去质子化中间体。同时，利用化学反应的可逆性，在去质子过程完成后，由于所攫取氢原子与羟基结合后形成了活泼质子，可与反应环境中的氘核进行快速交换平衡，进而通过逆向的c-d键重构反应实现氢氘交换反应，大大加速反应进度，提升氘代反应效率。而以氘代丙酮、氘代甲醇、氘代乙醇为氘源，克服了镍催化剂易溶于水相，无法与底物有效作用的缺陷。

9、

10、ar选自取代苯基、萘-1-基、萘-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻吩-2-基、呋喃-3-基中的一种；其中取代苯基上的取代基为氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、亚甲二氧基、苯基、硝基、二甲氨基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼喃-2-基中的一种。

11、dg选以下dg1-dg5中的任意一种：

12、

13、镍催化剂选自醋酸镍、氯化镍、溴化镍、碘化镍、三氟乙酸镍、三氟甲磺酸镍、乙酰丙酮镍中的一种或多种。

14、所述配体选自以下结构l1-l10中的一种或多种：

15、

16、所述溶剂选自甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二乙二醇二甲醚、环己烷、四氢呋喃中的一种或多种。

17、所述氘源试剂为氘代丙酮、氘代甲醇、氘代乙醇。

18、所述碱为路易斯碱。所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、醋酸钠、三乙胺、n，n-二异丙基乙胺中的一种或多种。

19、本发明的有益效果是：

20、1)在镍催化剂条件下即可完成，无需贵金属催化剂的参与，成本低廉且反应可操作性高，产率优秀，氘代效果好；

21、2)工艺方法普适性好，可用于多种芳香酰胺衍生物氘代产物的制备；具有安全、廉价的特点。

技术特征：

1.一种氘代酰胺类芳香化合物的制备方法，其特征在于：以式ii所示芳香酰胺类化合物为原料，在催化剂、配体、溶剂、氘源试剂及碱所组成的反应体系下进行反应，反应完成后，反应产物经分离纯化，获得式i所示氘代酰胺类芳香化合物；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：ar选自取代苯基、萘-1-基、萘-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻吩-2-基、呋喃-3-基中的一种；其中取代苯基上的取代基为氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、亚甲二氧基、苯基、硝基、二甲氨基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼喃-2-基中的一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：dg选以下dg1-dg5中的任意一种：

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：镍催化剂选自醋酸镍、氯化镍、溴化镍、碘化镍、三氟乙酸镍、三氟甲磺酸镍、乙酰丙酮镍中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述配体选自以下结构l1-l10中的一种或多种：

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二乙二醇二甲醚、环己烷、四氢呋喃中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氘源试剂为氘代丙酮、氘代甲醇、氘代乙醇。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、醋酸钠、三乙胺、n，n-二异丙基乙胺中的一种或多种。

技术总结
本发明公开了一种氘代酰胺类芳香化合物的制备方法，以式II所示芳香酰胺类化合物为原料，在催化剂、配体、溶剂、氘源试剂及碱所组成的反应体系下进行反应，反应完成后，反应产物经分离纯化，获得式I所示氘代酰胺类芳香化合物；所述催化剂为镍催化剂；式II所示芳香酰胺类化物、催化剂、配体、溶剂、氘源试剂、碱的投料物质摩尔比为1:0.05‑0.20:0.05‑0.40:20‑50:20‑50:1‑4。本发明以氘代丙酮、氘代醇为氘源，在合适的镍催化剂进行C‑H键活化的基础上，在100‑140℃条件下完成芳香酰胺类化合物的氘代，具有可操作性高、催化剂廉价易得、氘代效果好、产率高等优点。

技术研发人员：高章华,江之江,徐思涵,郑晨旭,吴涛,摆建飞
受保护的技术使用者：浙大宁波理工学院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/6